PIG3-DNA-PKcs信号通路调控电离辐射诱发的有丝分裂灾变机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81673091
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    李明
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H29.放射医学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Mitotic catastrophe is one of the main forms of cell death induced by ionizing radiation. However, the molecular mechanism has not been fully elucidated. Our preliminary data showed that p53-inducible gene 3 (PIG3) localizes at the mitotic spindle structure. Depletion of PIG3 inhibits microtubule growth, and causes mitotic aberrant including chromosome misalignment at metaphase. Moreover, the expression of PIG3 is induced by irradiation in a dose dependent manner and PIG3 could directly interact with DNA-PKcs which is an essential regulator of DNA DSBs NHEJ repair and is also reported to inhibit mitotic catastrophe. Based on the above evidence, we hypothesize that DNA-PKcs-PIG3 -ROS signal pathway might be an important regulator coupled irradiation induced DNA damage response and mitosis progression. In this project, we will further determine: 1) the relationship between DNA-PKcs and PIG3; 2) the regulation role of DNA-PKcs-PIG3-ROS signal pathway on radiation induced mitotic catastrophe; 3) the potential application of DNA-PKcs-PIG3-ROS signal pathway in radiation protection.
有丝分裂灾变死亡是电离辐射诱发细胞死亡的主要形式之一，目前其发生的分子机制尚不明确。我们的前期工作表明p53诱导基因3(p53-inducible gene 3, PIG3)定位于有丝分裂期纺锤体结构，缺失PIG3细胞微管生长速度显著变慢，出现有丝分裂期染色体错误排列等有丝分裂异常现象。此外，PIG3受辐射诱导表达并存在良好的剂量-效应关系，且与DNA双链断裂损伤修复因子DNA-PKcs存在直接相互作用。而DNA-PKcs抑制电离辐射诱发的有丝分裂灾变。基于上述证据，我们提出研究设想，DNA-PKcs-PIG3-ROS偶联调控电离辐射诱发的DNA损伤修复和有丝分裂进程。本课题将重点探讨，1）DNA-PKcs与PIG3相互调控关系；2）DNA-PKcs-PIG3-ROS信号通路对电离辐射诱发的有丝分裂灾变中的调节作用；3）DNA-PKcs-PIG3-ROS信号通路在辐射防护中的应用潜能研究。

结项摘要

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。尤其对于侵袭转移性NSCLC，生存率更低。因此，找到NSCLC发生发展及侵袭转移的诊断标志物及新的靶向治疗手段显得极为重要。本研究通过检测NSCLC患者癌组织中PIG3的表达，发现NSCLC组织中PIG3明显高表达，表达水平与肿瘤体积、分化程度、病理阶段、远处转移明显正相关，与PIG3低表达组相比，PIG3高表达组病人的总体存活和无病存活均明显缩短，提示PIG3在NSCLC的进展过程中可能起到促进作用。进而对PIG3在NSCLC细胞有丝分裂进程中的作用进行了系统的研究，结果显示PIG3定位于有丝分裂期纺锤体结构并参与纺锤体装配，缺失PIG3细胞微管成核速度显著变慢，并造成有丝分裂期染色体排列异常等有丝分裂异常现象。鉴于PIG3在促进微管生长中的作用，进一步研究了敲减PIG3后NSCLC细胞对化疗药微管解聚抑制剂多西他赛的敏感性，发现PIG3下调后凋亡和衰老细胞数量明显增加，提示多西他赛可以作为PIG3低表达NSCLC患者的靶向治疗药物。进一步通过分析TCGA数据库中肺腺癌和肺鳞癌样本中PIG3 mRNA的表达，发现在肺腺癌样本中淋巴结转移患者PIG3 mRNA的水平明显高于没有转移的患者，而在肺鳞癌样本中淋巴结转移与非转移患者PIG3 mRNA的水平没有差异，提示该基因可作为肺腺癌有无淋巴结转移及不同肺癌亚型的辅助诊断依据。Loss/gain of function实验在体外细胞和体内动物水平均证实了PIG3在NSCLC细胞侵袭转移中具有重要作用。机制研究表明PIG3介导的细胞侵袭迁移是通过FAK/Src信号通路实现的，并发现下调PIG3可增加NSCLC细胞对FAK抑制剂的敏感性，提示FAK抑制剂可以作为PIG3低表达NSCLC患者的靶向治疗药物。此外，放射治疗在肺癌的治疗中发挥重要作用，那么PIG3的异常表达是否会影响肺癌的放射敏感性呢？通过人为干预NSCLC细胞株中PIG3的表达，发现抑制PIG3显著提高了细胞的放射敏感性，高表达PIG3则增加其辐射抗性，推测其机制与改变细胞周期分布和调控辐射诱导的细胞凋亡有关。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
p53-inducible gene 3 promotes cell migration and invasion by activating the FAK/Src pathway in lung adenocarcinoma.
p53诱导基因3通过激活肺腺癌中的FAK/Src通路促进细胞迁移和侵袭
  • DOI：
    10.1111/cas.13818
  • 发表时间：
    2018-12
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Gu MM;Gao D;Yao PA;Yu L;Yang XD;Xing CG;Zhou J;Shang ZF;Li M
  • 通讯作者：
    Li M
Vanillin derivative VND3207 activates DNA-PKcs conferring protection against radiation-induced intestinal epithelial cells injury in vitro and in vivo
香草醛衍生物 VND3207 激活 DNA-PKcs，从而在体外和体内提供针对辐射诱导的肠上皮细胞损伤的保护
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2019.114855
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li Ming;Lang Yue;Gu Meng-Meng;Shi Jianming;Chen Benjamin P. C.;Yu Lan;Zhou Ping-Kun;Shang Zeng-Fu
  • 通讯作者：
    Shang Zeng-Fu
Genome-Wide Profiling of the Toxic Effect of Bortezomib on Human Esophageal Carcinoma Epithelial Cells
硼替佐米对人食管癌上皮细胞毒性作用的全基因组分析
  • DOI：
    10.1177/1533033819842546
  • 发表时间：
    2019-04-08
  • 期刊：
    TECHNOLOGY IN CANCER RESEARCH & TREATMENT
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Ao, Nannan;Dai, Yingchu;Liu, Geng
  • 通讯作者：
    Liu, Geng
The vanillin derivative 6-bromine-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde induces aberrant mitotic progression and enhances radio-sensitivity accompanying suppression the expression of PLK1 in esophageal squamous cell carcinoma
香草醛衍生物 6-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛可诱导食管鳞状细胞癌中异常的有丝分裂进展并增强放射敏感性，同时抑制 PLK1 的表达
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2018.04.021
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Toxicology and Applied Pharmacology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Gu Meng Meng;Li Ming;Gao Dexuan;Liu Lang Huan;Lang Yue;Yang Si Ming;Ou Hongling;Huang Bo;Zhou Ping Kun;Shang Zeng Fu
  • 通讯作者：
    Shang Zeng Fu
PIG3 promotes NSCLC cell mitotic progression and is associated with poor prognosis of NSCLC patients.
PIG3促进NSCLC细胞有丝分裂进展并与NSCLC患者不良预后相关
  • DOI：
    10.1186/s13046-017-0508-2
  • 发表时间：
    2017-03-04
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li M;Li S;Liu B;Gu MM;Zou S;Xiao BB;Yu L;Ding WQ;Zhou PK;Zhou J;Shang ZF
  • 通讯作者：
    Shang ZF

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其他文献

牛分枝杆菌PPE68与Mb1230以及PPE57和PE-PGRS35的表达纯化及其在牛结核病血清学诊断中的初步应用
  • DOI：
    10.16656/j.issn.1673-4696.2019.0007
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国兽医科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李明;张雅娜;林伟东;隋修锟;贾红;侯绍华;姜一曈;房立春;朱鸿飞;鑫婷
  • 通讯作者：
    鑫婷
An experimental study on the impacts of key parameters of all-glass evacuated tubes on the thermal performances of all-glass evacuated tube solar water heaters
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  • DOI：
    10.1063/1.4803527
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    马芳芳;高文峰;刘滔;林文贤;李明
  • 通讯作者：
    李明
商用铝合金轮毂法兰盘锻造工艺研究及参数优化
  • DOI：
    10.16787/j.cnki.1001-2168.dmi.2018.05.002
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 作者：
    李亨;季云浩;李明;张振威;徐圆义
  • 通讯作者：
    徐圆义
交角不对中转子-轴承系统非线性动力学行为研究
  • DOI：
    10.16385/j.cnki.issn.1004-4523.2019.03.016
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    振动工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李自刚;李明;江俊
  • 通讯作者：
    江俊
变应性鼻炎患者口咽部菌群分析
  • DOI：
    10.13381/j.cnki.cjm.201506003
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国微生态学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁晓鹏;徐星澈;唐立;张瑾;丁锐;庞立园;刘银辉;李华军;郭艳杰;李明;袁杰力;戴晓东;文姝
  • 通讯作者：
    文姝

其他文献

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李明的其他基金

分泌型Syntenin/MDA9在胶质瘤中的生物学功能和临床应用研究
  • 批准号：
    81572480
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    55.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
KLF5在放射性肠损伤中的作用及机制研究
  • 批准号：
    31300694
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
新候选致癌基因GBP1在人脑胶质瘤发生发展和侵袭转移中的作用及机理研究
  • 批准号：
    81172401
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
    63.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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  • 批准号：
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  • 批准年份：
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  • 项目类别：
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  • 批准号：
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  • 财政年份：
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  • 项目类别：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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