Wnt/Ror信号在神经肌肉接头形成及相关疾病中的作用机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81471283
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    张斌
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0911.神经-肌肉接头和肌肉疾病、自主神经疾病
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The neuromuscular junction is the classical model to study synapse formation, but the molecular mechanism of the neuromuscular junction formation remains unclear. Acetylcholine receptor (AChR) clustering is the critical step and hallmark event for the neuromuscular junction formation. We found that Wnt induced AChR clustering in muscle cells. Reducing protein level of Wnt receptor Ror inhibited AChR clustering, and MuSK, one essential protein for the neuromuscular junction formation, phosphorylation and activity. These observations suggest that Wnt/Ror signal could regulate AChR clustering and the neuromuscular junction formation. Here we propose to characterize the interaction between Wnt and Ror, and the crosstalk between Wnt/Ror signal and agrin/LRP4/MuSK signal. We also determine to study the in vivo function of Wnt/Ror signal during the neuromuscular junction formation by use of transgenic mice, and reveal the importance of prepatterning in the muscle for neural synapse formation. Our study will shed light on understanding the molecular mechanism of synapse formation, and help to develop novel diagnostic and therapeutic approaches for related neurological diseases.
神经肌肉接头是研究突触形成的经典模型，但其形成的机制仍不完全清楚。乙酰胆碱受体聚集是神经肌肉接头形成的关键步骤和标志。我们发现Wnt信号能在肌肉细胞中诱导乙酰胆碱受体聚集。降低Wnt受体Ror的表达可以抑制受体聚集，降低在神经肌肉接头形成中有关键作用的蛋白MuSK的活性。这些结果表明Wnt/Ror信号调控乙酰胆碱受体的聚集，提示其在神经肌肉接头形成中发挥作用。本研究将从分子及细胞水平阐明在调控乙酰胆碱受体聚集的过程中，Wnt与Ror结合的分子机制，以及Wnt/Ror信号与agrin/LRP4/MuSK信号的相互影响，并应用靶基因技术手段阐明Wnt/Ror信号对小鼠神经肌肉接头形成的调控作用，揭示非神经支配的神经肌肉接头早期发育对受神经支配的突触形成的影响。本研究有助于理解突触形成的分子机理，为相关疾病的诊断和治疗提供理论依据。

结项摘要

神经肌肉接头是运动神经末梢与骨骼肌形成的突触结构，是介导兴奋由运动神经传递至骨骼肌的关键部位，但其发育形成的分子机制尚不完全清楚。我们的前期工作发现，Wnt信号可以在肌肉细胞中诱导乙酰胆碱受体聚集，降低 Wnt 受体 Ror 的表达则抑制受体聚集，降低关键蛋白 MuSK 的活性，提示Wnt/Ror 信号可能参与调控乙酰胆碱受体的聚集，以及神经肌肉接头的形成。在本研究中，我们进一步从分子及细胞水平阐明了在调控乙酰胆碱受体聚集的过程中，Wnt 与 Ror 结合的分子机制，以及 Wnt/Ror信号与 agrin/LRP4/MuSK信号的相互影响。我们还应用转基因技术在骨骼肌中特异敲除Ror基因，结果发现Ror1和Ror2基因敲除的小鼠未显示出明显的神经肌肉接头发育缺陷，形态和功能与野生型小鼠基本相同，说明作用于骨骼肌的Wnt/Ror信号可能对神经肌肉接头形成仅具有间接的调节作用。Wnt/Ror信号对神经肌肉接头的成熟与维持的调节，以及在神经肌肉接头损伤修复过程的可能作用的研究尚在进行。本研究有助于阐明神经肌肉接头突触形成的分子机理，并为相关疾病的诊断和治疗提供理论依据。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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