基于老药Sunitinib的新型FLT3抑制剂的设计、合成及生物活性研究

The excessive expression and aberrant activation of Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) are closely related to the occurrence, development and poor prognosis of acute myeloid leukemia. Current drugs for the clinical treatment of AML are multiple target kinase inhibitors which exist the defects of poor selectivity, significant side effects and narrow therapeutic window. Therefore, the development of novel selective FLT3 inhibitors with high efficiency and low toxicity is of great practical significance for the treatment of AML. In previous studies, compound SN-D05 with better activity and selectivity was obtained through the structural modification of Sunitinib. However, the druggability remains to be improved. In order to improve the poor chemical stability, weak in vivo efficacy and low tolerance, we will focus on the structure optimization of lead compound SN-D05 using the strategy of bioisosterism and molecular hybridization, with the aid of computer assistant drug design. And the biological activity will be evaluated in vitro and in vivo. Our goal is to discovery 1-2 novel FLT3 inhibitors with high efficiency, low toxicity, broad therapeutic window and better druggability. The successful completion of this study will provide new drug candidates for the treatment of AML.

FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）的过度表达和异常激活，与急性髓性白血病（AML）的发生、发展及不良预后密切相关。目前临床用于AML治疗的药物均为多靶点激酶抑制剂，存在选择性差、毒副作用大，治疗窗口窄等缺陷。因此，开发高效低毒的新型FLT3选择性小分子抑制剂对于AML的治疗具有重要的现实意义。前期研究通过对Sunitinib进行结构改造，获得了活性和选择性优于Sunitinib的化合物SN-D05，但是成药性尚有待提高。为了解决先导化合物SN-D05存在的化学稳定性差、体内药效不强、耐受性不高等问题，本项目将在前期研究基础上，采用生物电子等排和分子杂合的策略，借助计算机辅助药物设计的方法，以成药性为导向，对先导化合物进行结构优化，并通过体内外的生物活性筛选，期望获得1-2个结构新颖、安全高效、成药性好的新型FLT3抑制剂，为AML的治疗提供新的候选药物。

FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）的过度表达和异常激活，与急性髓性白血病（AML）的发生、发展及不良预后密切相关。目前临床用于AML治疗的药物均为多靶点激酶抑制剂，存在选择性差、毒副作用大，治疗窗口窄等缺陷。因此，开发高效低毒的新型FLT3选择性小分子抑制剂对于AML的治疗具有重要的现实意义。前期研究通过对Sunitinib进行结构改造，获得了活性和选择性优于Sunitinib的化合物SN-D05，但是成药性尚有待提高。为了解决先导化合物化学稳定性差、体内药效不强、耐受性不高等问题，本研究通过对杂质的分离鉴定阐明了先导化合物化学不稳定的原因，并采用生物电子等排和分子杂合的策略，借助计算机辅助药物设计的方法，以成药性为导向，对先导化合物进行结构优化，合成了两大类共47个化合物，通过系统的体内外生物活性筛选，最终获得了一个结构新颖、安全高效、成药性好的新型FLT3抑制剂候选药物17。化合物17对FLT3-ITD具有强效、选择性抑制活性，对其它受体酪氨酸激酶的选择性超过50倍，对KIT的选择性超过1000倍，可降低Midostaurin、AC220等其它FLT3抑制剂因同步抑制FLT3和KIT所致骨髓抑制毒性。此外，对FLT3-ITD/TKD有双重抑制作用，对药物诱导或者突变耐药的细胞系具有显著的抑制活性，不易产生耐药性。化合物17在MV4-11裸鼠移植瘤模型上具有显著的抑瘤作用，停药后不易复发，起效剂量低至2.5 mg/kg，最大耐受剂量超过240 mg/kg，治疗窗远高于Sunitinib和Midostaurin。相较于第一代FLT3抑制剂SN-D05，化合物17具有更好理化性质、更强的活性、更高的选择性和安全性，有望开发成为治疗AML的候选药物。

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