MLL蛋白在造血细胞中广泛表达，直接与启动子序列结合来调节靶基因的表达，对血细胞生成和成人干细胞自我更新有重要作用。MLL异位与造血系统恶性肿瘤的发生和发展密切相关，个体表现为急性混合型白血病，大多恶性程度高，具有独特的临床和生物学特征，已被WHO单独列为MLL白血病。尽管MLL异位是引发该病的始动事件，但仅有MLL异位不足以致病，需要其他分子异常的协同作用，然而MLL白血病的发病及其协同作用机制仍不明确。开展MLL白血病作用机制研究，为临床诊断治疗和预后判断提供理论依据。. 为了研究MLL白血病的协同作用机制，本项目通过对一个MLL白血病患者及其正常同卵双胞胎的血细胞进行全基因组测序发现罕见的MLL-NRIP3致癌基因和H3K36三甲基化的组蛋白甲基转移酶SETD2的遗传突变；在急性白血病患者中，6.2％的患者含有SETD2突变且与携带MLL异位显著相关，还含有其他主要常见染色体异常；突变谱分析提示SETD2在人类急性白血病中功能失活，可能起肿瘤抑制的作用；在SETD2突变的白血病细胞中，H3K36三甲基化的整体水平降低；在含有其他常见的染色体异常时，敲低SETD2能增强白血病干细胞的自我更新促进白血病的起始和进展；药物抑制mTOR信号通路能抑制SETD2敲低的白血病细胞增殖。该研究表明SETD2是白血病的新肿瘤抑制基因，而且SETD2-H3K36me3通路的功能破坏是白血病发生的一种表观遗传机制。. 我们前期研究证明MLL与RUNX1（AML1）和CBFb形成复合体，能结合到RUNX1的N端抑制RUNX1的泛素化降解，而RUNX1/CBFb复合体通过招募MLL蛋白调节转录因子PU.1的转录；然而RUNX1/CBFb在MLL白血病中的作用机制仍然未知。本项目研究了MLL融合蛋白与RUNX1/CBFb复合物的关系，发现MLL融合蛋白的共同部分可以下调RUNX1和CBFb的蛋白水平，且对CBFb蛋白的负向调控依赖于RUNX1；这一结论在Mll-Af9敲入小鼠和人类MLL白血病细胞株中分别得到证实；大量体内外功能实验表明RUNX1/CBFb表达下调对MLL白血病的发生和维持有重要作用。该研究表明MLL融合蛋白对RUNX1/CBFb 存在一个新发现的负向调控，提示了调控RUNX/CBFb可能是一个MLL白血病的潜在治疗策略。