肿瘤抗原HCA587与STAT3的相互作用及其促进肿瘤转移的分子机制研究

批准号:
81472645
项目类别:
面上项目
资助金额:
64.0 万元
负责人:
尹艳慧
依托单位:
学科分类:
H1806.肿瘤免疫
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
李燕、王巍、宋肖、宋文颉、王菁菁、何聪
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中文摘要
HCA587,又名MAGE-C2,是我室利用SEREX方法获得的一个肿瘤抗原,由于其在多种肿瘤组织高表达,而在正常组织仅局限表达于睾丸,目前被认为是制备肿瘤疫苗的理想候选分子。我们前期的研究工作显示HCA587在肿瘤细胞的表达具有促进肿瘤细胞转移的作用,且HCA587分子能与在肿瘤转移中发挥重要调控作用的STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT3)分子在细胞核内发生相互作用。本课题拟在前期研究工作的基础上进一步阐明HCA587对STAT3信号通路活化的影响及其作用的分子基础,并研究HCA587的表达对肿瘤细胞本身转移特性的影响,探索肿瘤抗原HCA587促进肿瘤转移的机制,为肿瘤患者提供新的预后标志物,为肿瘤治疗提供新的靶点。
英文摘要
HCA587,also known as MAGE-C2,was identified by serological analysis of recombinant cDNA expression library from heptocellular carcinoma in our laboratory. It is not expressed in normal tissues except testis, but widely expressed in a variety of malignancies. Thus it is considered as a promising candidate target for specific immunotherapy. In our previous study, we found that the expression of HCA587 in tumor cells promoted tumor metastasis in vitro and in vivo. Moreover, our study also indicated that HCA587 interacts with STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT3)phosphorylated on Tyr705 in the nucleus. Based on these findings, we are going to further investigate the effects of HCA587 on STAT3 signalling and the underlying molecular mechanisms,in addition , we will investigate the effects of HCA587 on the tumor intrinsic properties for metastasis to explore the mechanisms that HCA587 promotes tumor metastasis. Our study will provide a new prognostic biomarker and therapeutic target for cancer invasion and metastasis.
肿瘤-睾丸抗原MAGEC2(又名HCA587)是我室从肝细胞癌患者肿瘤组织cDNA文库中筛选到的一个肿瘤特异性抗原。MAGEC2在正常组织仅局限表达于睾丸,而在多种类型肿瘤组织中高表达,并且与肿瘤的恶性生物学行为及肿瘤患者的预后密切相关,提示其可能在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。我们利用过表达体系、RNA干扰技术及CRISPR/Cas9系统干预肿瘤细胞中MAGEC2蛋白的表达,探索其在肿瘤细胞中的生物学功能。研究发现MAGEC2具有维持肿瘤细胞处于阿米巴型运动模式的作用:过表达MAGEC2使B16细胞发生间质细胞型-阿米巴型运动模式转换;敲低或敲除MAGEC2使A375细胞发生阿米巴型-间质细胞型运动模式转换。在小鼠体内实验中,我们发现MAGEC2的表达可以促进B16细胞的肺转移;而敲除MAGEC2后,A375细胞在小鼠体内的肺转移能力明显减弱。在进一步分子机制研究中,我们利用免疫共沉淀/质谱技术筛选到转录激活因子STAT3是MAGEC2的一个相互作用蛋白,并证明MAGEC2通过其MHD结构域在细胞核内与磷酸化的STAT3结合,抑制磷酸化STAT3的泛素化降解,从而维持了肿瘤细胞中的高STAT3活化水平及相关靶基因的转录。有报道STAT3参与调控阿米巴型运动模式及肿瘤侵袭、转移过程,我们利用持续活化形式的STAT3C和STAT3特异siRNA证明了MAGEC2对肿瘤细胞运动模式和转移能力的调控依赖于STAT3信号通路:敲低STAT3可以逆转由MAGEC2过表达引起的阿米巴型细胞增多;而过表达STAT3C则可逆转由MAGEC2敲除引起的阿米巴型细胞减少,并可部分逆转由MAGEC2敲除引起的肿瘤细胞体内转移能力的下降。此外,我们在肝细胞癌患者肿瘤组织标本中利用免疫组化染色检测了MAGEC2与磷酸化STAT3的表达水平,发现两者存在正相关,并且均与患者转移成正相关。综上所述,本课题研究 首次发现肿瘤-睾丸抗原MAGEC2对肿瘤细胞中STAT3信号通路活化的调控作用,从全新的角度揭示了MAGEC2促肿瘤转移作用的分子机制,为将来更深入地研究MAGE家族分子的功能以及肿瘤发生机理提供新的思路,同时为肿瘤的分子靶向治疗提供新的途径。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The cancer/testis antigen MAGEC2 promotes amoeboid invasion of tumor cells by enhancing STAT3 signaling
癌症/睾丸抗原 MAGEC2 通过增强 STAT3 信号传导促进阿米巴对肿瘤细胞的侵袭
DOI:10.1038/onc.2016.314
发表时间:2017-03-01
期刊:ONCOGENE
影响因子:8
作者:Song, X.;Hao, J.;Yin, Y.
通讯作者:Yin, Y.
Cancer/testis Antigen MAGEA3 Interacts with STAT1 and Remodels the Tumor Microenvironment
癌症/睾丸抗原 MAGEA3 与 STAT1 相互作用并重塑肿瘤微环境
DOI:10.7150/ijms.27643
发表时间:2018-01-01
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES
影响因子:3.6
作者:Wang, Ying;Song, Xiao;Yin, Yanhui
通讯作者:Yin, Yanhui
Post-transcriptional regulation of cancer/testis antigen MAGEC2 expression by TRIM28 in tumor cells.
TRIM28 对肿瘤细胞中癌症/睾丸抗原 MAGEC2 表达的转录后调节
DOI:10.1186/s12885-018-4844-1
发表时间:2018-10-11
期刊:BMC cancer
影响因子:3.8
作者:Song X;Guo C;Zheng Y;Wang Y;Jin Z;Yin Y
通讯作者:Yin Y
DOI:10.3892/mmr.2017.8260
发表时间:2017-12
期刊:Molecular medicine reports
影响因子:3.4
作者:P. Zeng;Ying Wang;Yutian Zheng;Xiao Song;Yanhui Yin
通讯作者:P. Zeng;Ying Wang;Yutian Zheng;Xiao Song;Yanhui Yin
DOI:10.7150/jca.13674
发表时间:2016
期刊:Journal of Cancer
影响因子:3.9
作者:Song X;Song W;Wang Y;Wang J;Li Y;Qian X;Pang X;Zhang Y;Yin Y
通讯作者:Yin Y
癌/睾丸抗原HCA587/MAGE-C2特异TCR基因修饰T细胞的建立及其抗肿瘤作用研究
- 批准号:81671637
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:尹艳慧
- 依托单位:
癌/睾丸抗原HCA587对转录因子NF-κB的调节作用研究
- 批准号:81171974
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:尹艳慧
- 依托单位:
癌/睾丸抗原HCA587对肿瘤细胞周期的调控作用及其机制研究
- 批准号:81071708
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:31.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:尹艳慧
- 依托单位:
新型肿瘤特异抗原BJ-TSA-9在肺癌表达的临床意义及其功能研究
- 批准号:30772500
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:29.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:尹艳慧
- 依托单位:
国内基金
海外基金
