二价金属离子转运体DMT1参与阿尔茨海默病发病的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000468
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    郑玮
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

DMT1是参与维持二价金属离子稳态的重要蛋白之一，可能参与神经退行性疾病的发生。在前期研究工作中，我们已获得DMT1与AD病理过程相关的重要证据，但研究尚不深入。为探讨DMT1参与AD发病的分子机制，本项目首先在前期对稳定表达APPsw的SH-SY5Y细胞进行DMT1基因沉默获得有价值证据的基础上，拟构建双转染人DMT1和APPsw基因的SH-SY5Y为研究对象，在分子水平检测Aβ形成各环节的变化，从knock-in和knock-down两方面分析DMT1参与APP表达和酶切加工及Aβ分泌的可能机制。再通过繁育DMT1功能缺失的AD模型小鼠，通过形态学和分子生物学等多种技术手段检测APP、β-分泌酶、γ-分泌酶的表达以及Aβ分泌和Tau蛋白磷酸化的变化，验证DMT1导致Aβ沉积和NFT形成的确切环节和机制。本项目及相关前期研究将为揭示DMT1参与AD发病机制奠定充分的实验基础。

结项摘要

目前，越来越多的证据显示Aβ寡聚体可能是造成AD患者早期记忆缺失及神经元死亡的主要神经毒性物质。研究证实DMT1是参与神经退行性疾病的重要相关蛋白，本项目拟通过编码DMT1蛋白的slc11a2基因突变小鼠 (纯合子mk/mk，杂合子mk/+) 证实抑制DMT1功能可以有效拮抗Aβ寡聚体的毒性，保护神经元，从而减轻AD相关的病理进程。我们将实验动物侧脑室注射Aβ1-42寡聚体，通过行为学检测，我们发现DMT1基因突变小鼠在穿梭平台时间、路程以及次数上均优于野生型小鼠。神经元形态和功能检测结果表明与野生对照组小鼠相比，DMT1基因突变小鼠接受Aβ寡聚体注射后海马CA1、CA3和DG区域的神经元形态较完整，数量也较多，凋亡细胞相对较少，Caspase-3表达上调的水平最不显著，NMDAR1 (NR1) 和突触后致密物蛋白95 (PSD95) 表达下降程度较轻，说明Aβ寡聚体对DMT1基因突变小鼠神经元、NR1和PSD95的损伤程度最低。综上，动物实验表明Aβ寡聚体侧脑室注射能引起小鼠行为学异常和海马神经元死亡，但slc11a2基因突变对Aβ寡聚体侧脑室注射引起的学习记忆能力下降、神经元死亡和NMDA受体表达量减少具有保护作用。.以神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞作为体外研究对象，应用Ferristatin和siRNA抑制SH-SY5Y细胞的DMT1功能后发现，Ferristatin和DMT1 siRNA的作用使Aβ寡聚体对SH-SY5Y细胞的毒性作用相应降低，Caspase-3表达上调受到抑制。并且 Ferristatin和DMT1 siRNA能有效拮抗Aβ寡聚体引起的NR1、PSD95和突触素Syn表达水平的下降。随后，我们利用转染人APPsw基因和空质粒neo的SH-SY5Y细胞作为研究对象，通过Ferristatin和siRNA阻断DMT1功能进而研究APP processing过程中相关蛋白的变化。我们发现Ferristatin和siRNA能降低APPsw细胞的BACE1、PS1、sAPPβ和C99表达，增加ADAM10和sAPPα和C83表达。综上，细胞实验提示干扰DMT1功能能够拮抗Aβ寡聚体引起的神经元损伤和突触功能异常，并能够抑制APP淀粉样蛋白代谢途径，促进APP非淀粉样蛋白代谢途径。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（5）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Disruption of the CaMKII/CREB Signaling is Associated with Zinc Deficiency-Induced Learning and Memory Impairments
CaMKII/CREB ​​信号传导的破坏与缺锌引起的学习和记忆障碍有关
  • DOI：
    10.1007/s12640-010-9206-y
  • 发表时间：
    2011-05-01
  • 期刊：
    NEUROTOXICITY RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Gao, Hui-Ling;Xu, He;Wang, Zhan-You
  • 通讯作者：
    Wang, Zhan-You
Huperzine A Activates Wnt/beta-Catenin Signaling and Enhances the Nonamyloidogenic Pathway in an Alzheimer Transgenic Mouse Model
石杉碱甲激活 Wnt/β-连环蛋白信号传导并增强阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的非淀粉样蛋白生成途径
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Neuropsychopharmacology
  • 影响因子：
    7.6
  • 作者：
    Wang, Chun-Yan;Zheng, Wei;Wang, Tao;Xie, Jing-Wei;Wang, Si-Ling;Zhao, Bao-Lu;Teng, Wei-Ping;Wang, Zhan-You
  • 通讯作者：
    Wang, Zhan-You
脑锌代谢与阿尔茨海默病
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑玮;王占友;ZHENG Wei,WANG Zhan-You(Department of Pathophysiol
  • 通讯作者：
    ZHENG Wei,WANG Zhan-You(Department of Pathophysiol

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    郑玮
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    郑玮
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    吴丝竹

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脑靶向抑制DMT1功能阻抑阿尔茨海默病转基因小鼠脑内β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化的分子机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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