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藤黄酸激活泛素连接酶CHIP逆转ABCB1介导的上皮源性肿瘤多药耐药性研究
结题报告
批准号:
81201715
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
王旭
依托单位:
学科分类:
H1821.肿瘤治疗抵抗
结题年份:
2015
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙坚、叶冬霞、罗清琼、宋晓萌、李洁云、庄乾伟
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中文摘要
肿瘤治疗过程中由ABCB1蛋白引起的多药耐药性是肿瘤医生面临的重要问题。我们前期研究显示藤黄酸能通过蛋白酶体途径降低细胞内ABCB1蛋白水平,提高化疗药物在细胞内浓度,但是其中的ABCB1蛋白降解机制尚不清楚。本项目拟进一步研究藤黄酸是否可促进肿瘤细胞中泛素连接酶CHIP和ABCB1相互作用,从而引起ABCB1泛素化而降解。本研究将采用荧光强度测试方法检测藤黄酸孵育的耐药细胞株中ABCB1活性及细胞内化疗药物浓度;免疫共沉淀方法检测藤黄酸激活的CHIP蛋白对ABCB1的泛素化作用;在荷瘤裸鼠上观察药物联合应用抑制肿瘤生长的效果,评价藤黄酸的化疗增敏作用;在临床肿瘤样本中验证CHIP与ABCB1的相互作用。本项目的研究意义在于以藤黄酸为探针研究CHIP逆转肿瘤多药耐药性的机制;藤黄酸可为新型ABCB1抑制剂开发提供先导结构;藤黄酸的新药理活性还将为藤黄酸的临床试验研究提供药物联合使用参考。
英文摘要
Multidrug resistance (MDR) caused by the ABCB1 protein during the cancer treatment process is an important issue faced by the oncologists. Our previous studies have shown that Gambogic acid (GA) reduce the ABCB1 protein levels through the proteasome pathway in the MDR cells. However, the mechanism of the ABCB1 protein degradation remained unclear. The project intends to further research whether GA can promote the interaction between ubiquitin ligase CHIP and ABCB1 in tumor cells, leading to ABCB1 ubiquitination and degradation. In this study we will examine the ABCB1 activity and cellular chemotherapeutic drug concentrations in MDR cells by fluorescence intensity detection after GA incubation; detect GA-activated interaction between CHIP and ABCB1 ubiquitination by co-immunoprecipitation method; observe the drug combination to inhibit tumor growth in nude mice to evaluate chemotherapy sensitivity; verify the interaction between CHIP and ABCB1 in clinical tumor samples. The significance of this project is to probe CHIP reversing MDR mechanisms; develop GA as a lead compound of novel ABCB1 inhibitor; explore new pharmacological activity of GA for drug combination reference in the clinical trials of GA.
虽然有研究报道了藤黄酸与其它一些化疗药物的协同作用,但是尚未见到有藤黄酸逆转由ABCB1引起的肿瘤多药耐药性。本研究发现藤黄酸在低于其诱导细胞凋亡剂量上对肿瘤多药耐药性的逆转作用及相关机制。采用体外测试ABCB1活性、检测ABCB1高表达细胞耐药性和ABCB1荧光底物排出能力、构建荷瘤裸小鼠观察药物合用抑制肿瘤生长效果等手段研究藤黄酸抑制ABCB1活性而发挥化疗增敏作用。我们发现藤黄酸显著抑制重组表达的ABCB1蛋白活性,能够增加多药耐药细胞中ABCB1底物的浓度。而且藤黄酸通过CHIP介导的泛素蛋白酶体途径降解了ABCB1蛋白。我们也发现藤黄酸能在离体和整体动物模型中协同增强化疗药物对肿瘤细胞的生长抑制作用。本研究的意义在于发现藤黄酸的新药理作用,为藤黄酸的临床药物组合方案应用提供依据;而且本研究的发现将有利于开发以藤黄酸作为先导结构的新型ABCB1抑制剂。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
A new gamboge derivative compound 2 inhibits cancer stem-like cells via suppressing EGFR tyrosine phosphorylation in head and neck squamous cell carcinoma.
一种新的藤黄衍生物化合物2通过抑制头颈鳞状细胞癌中的EGFR酪氨酸磷酸化来抑制癌症干细胞样细胞
DOI:10.1111/jcmm.12129
发表时间:2013-11
期刊:Journal of cellular and molecular medicine
影响因子:5.3
作者:Deng R;Wang X;Liu Y;Yan M;Hanada S;Xu Q;Zhang J;Han Z;Chen W;Zhang P
通讯作者:Zhang P
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Experimental Biology and Medicine
影响因子:3.2
作者:Wei, Yan;Kang, Xiao-li;Wang, Xu
通讯作者:Wang, Xu
新型电力系统建设背景下超大城市虚拟电厂前瞻布局与发展路径研究
  • 批准号:
    n/a
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
多重不确定性环境下考虑分布式资源聚合调控的配电网优化运行方法
  • 批准号:
    82272815
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
磷酸化-泛素化联动修饰的KDM6A调控头颈鳞癌细胞糖酵解途径的代谢重编程作用及机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
运用多组学方法跨物种解析线粒体信号转导和表观遗传互作调节衰老的分子机理
  • 批准号:
    32161133021
  • 项目类别:
    国际(地区)合作与交流项目
  • 资助金额:
    300万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
基于多组学数据整合的衰老关键调节因子挖掘及其作用机制研究
  • 批准号:
    32071160
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
头颈鳞癌中胆固醇合成代谢重编程影响癌蛋白EZH2抑制剂敏感性的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
极端天气下多阶段主动配电网弹性评估与提升方法研究
  • 批准号:
    51907120
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    25.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
头颈鳞癌中甲基转移酶EZH2催化STAT1蛋白甲基化促进PD-L1表达和功能的机制研究
  • 批准号:
    81772886
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
新型肿瘤抑制剂Compound 2靶向降解癌性蛋白EZH2作用及机制研究
  • 批准号:
    81572646
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    王旭
  • 依托单位:
国内基金
海外基金