Kv7.1/Iks负调控Kv1.5/Ikur的机制及其降低房颤易感性的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370284
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    高修仁
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0204.心电活动异常与心律失常
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Atrial electrical remodeling plays a critical role in initiating and promoting atrial fibrillation(AF). The essence of AF is multiple ion channels'reconstruction leading to a series of electrical abnormalities. It has been testified that Iks and Ikur patassium channel currents are related to AF. However, the relationship between Iks current and Ikur current is unknown yet. We have found that the change of Kv7.1 protein in the early and late stage of AF is related to Kv1.5 and silencing of Kv7.1 gene by relevant siRNA increases the amount of Kv1.5 protein. Meanwhile, our previous research has shown that AngⅡ/TGF-β1/Smad2/3 pathway may upregulate Kv1.5/Ikur by increasing the expression of SAP97 protein and promote the susceptivity of AF. We assume that Kv7.1 may have an adverse effect on it by the competitive inhibition of SAP97. We aim to observe the changes of Kv7.1、Kv1.5、Smad2/3 and Smad7 by establishing a rabbit AF model and culture of rabbit atrial myocytes which are sujected to AngⅡ and TGF-β1 or siRNA transfection. Quantitative PCR, western blot, immunofluorescence and patch clamp techniques are adopted to investigate the alteration of Kv7.1/Iks,Kv1.5/Ikur and SAP97 in order to clarify the mechanisms underneath. It may provide useful scientific evidence to the development of new therapeutic targets for AF.
心房电重塑是房颤发生发展的主要病理基础，其本质是由于各种离子通道重塑导致的一系列心电活动异常。已证明Iks与Ikur该两种钾离子电流各与房颤有关，但两者的相互影响目前未见报道。我们发现：房颤过程Kv7.1/Iks与Kv1.5/Ikur均有先升后降的规律,应用Kv7.1siRNA转染家兔心房肌细胞24小时后，细胞膜上Kv1.5表达上调；AngⅡ/TGFβ1/Smad2/3通路的激活上调SAP97,进而上调Kv1.5/Ikur电流，增加了房颤的易感性。由此假设Kv7.1通过竞争性抑制SAP97蛋白,与Smad7负调控这一过程殊途同归。本研究建立家兔房颤模型及培养心房肌细胞，予AngⅡ、TGFβ1处理或基因转染改变Kv7.1、Smad2/3、Smad7表达，用定量PCR、蛋白印迹、免疫荧光、膜片钳等技术观察Kv7.1/Iks、Kv1.5/Ikur、SAP97的变化并阐明其机制，开创房颤治疗新靶点

结项摘要

已证明Kv7.1钾通道负载的Iks电流与Kv1.5钾通道负载的Ikur电流均与房颤有关，但两者的相互影响目前未见报道。本研究拟探讨房颤时Kv7.1/Iks、Kv1.5/Ikur、SAP97的相互作用及调控机制。研究内容：房颤过程中SAP97如何调节Kv7.1、Kv1.5的表达；AngII/TGF-β1/Smad2/3及Smad7信号通路参与调控SAP97、Kv7.1、Kv1.5的机制；Kv7.1是否可通过竞争性抑制SAP97而下调Kv1.5的表达；氧化应激参与调控心房Kv1.5表达而影响房颤易感性的机制。我们发现：1.家兔房颤模型中（起搏0-8周），Kv1.5、Kv7.1及SAP97的蛋白表达随起搏时间的延长呈现先增加后减少的特点，在第3周时表达量达到顶峰。Smad7的蛋白表达呈现出先减少后增加的特点,在第3周时表达量最低；2.SAP97蛋白上调可增加心房肌细胞中Kv1.5、Kv7.1的蛋白表达。Kv7.1的蛋白上调可与SAP97结合，竞争性抑制Kv1.5的蛋白表达。3.Ang II干预可上调心房肌细胞Kv1.5及Kv7.1的蛋白表达，沉默Smad2或Smad3可下调Kv1.5的表达，沉默Smad7可抑制Kv7.1的表达；4.沉默SAP97的表达可抑制由Ang II介导的Kv1.5表达。与单纯使用Ang II组比较，使用Kv7.1 siRNA预处理心房肌细胞后再加入Ang II干预，可进一步上调Kv1.5的蛋白表达。与单纯使用Ang II组比较，过表达Kv7.1后再加入Ang II干预，可抑制Ang II诱导的Kv1.5蛋白表达；5.心房颤动时，H2S可通过抑制由NOX-4介导的ROS生成而抑制Ang II诱导的心房Kv1.5的蛋白表达。科学意义：过表达Kv7.1蛋白可通过与SAP97蛋白结合，竞争性抑制Kv1.5的蛋白表达而降低房颤易感性。抑制Ang II/TGF-β1/P-Smad2/3信号通路可下调Kv1.5的表达，提示临床上使用ACEI或ARB类药物可能通过抑制心房Kv1.5而抑制房颤发生。此外，我们的研究提示阻断NOX-4-ROS轴介导的氧化应激有望成为新的房颤治疗途径。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
H2S inhibits angiotensin II-induced atrial Kv1.5 upregulation by attenuating Nox4-mediated ROS generation during atrial fibrillation
H2S 通过减弱心房颤动期间 Nox4 介导的 ROS 生成来抑制血管紧张素 II 诱导的心房 Kv1.5 上调。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2016.12.110
  • 发表时间：
    2017-01-29
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Lu, Guihua;Xu, Chenggui;Gao, Xiuren
  • 通讯作者：
    Gao, Xiuren
Selenium modulates MMP2 expression through the TGFβ1/Smad signalling pathway in human umbilical vein endothelial cells and rabbits following lipid disturbance
硒通过 TGF beta 1/Smad 信号通路调节脂质紊乱后人脐静脉内皮细胞和兔中 MMP2 的表达
  • DOI：
    10.1016/j.jtemb.2017.04.006
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF TRACE ELEMENTS IN MEDICINE AND BIOLOGY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xu, Chenggui;Lu, Guihua;Gao, Xiuren
  • 通讯作者：
    Gao, Xiuren
心房颤动诱导产生的活性氧对Kv1.5和SAP97分子调控的研究
  • DOI：
    10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2014.1.008
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华心脏与心律电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    卢贵华;黄至斌;刘丽娟;陈宣兰;王业松;高修仁
  • 通讯作者：
    高修仁
非对称性二甲基精氨酸在预测心房颤动血栓事件中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    劳妙婵;刘丽娟;罗初凡;卢贵华;翟原生;陈宣兰;高修仁
  • 通讯作者：
    高修仁
Zinc Regulates Lipid Metabolism and MMPs Expression in Lipid Disturbance Rabbits
锌调节脂质紊乱兔的脂质代谢和基质金属蛋白酶的表达
  • DOI：
    10.1007/s12011-015-0367-7
  • 发表时间：
    2015-12-01
  • 期刊：
    BIOLOGICAL TRACE ELEMENT RESEARCH
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Xu, Chenggui;Huang, Zhibin;Gao, Xiuren
  • 通讯作者：
    Gao, Xiuren

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房颤过程中AngII/ TGF-β1/Smads 通过SAP97调节Kv1.5/Ikur的机制研究
  • 批准号：
    81170172
  • 批准年份：
    2011
  • 资助金额：
    14.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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