RAP80-MERIT40-BRCC36 复合物在有丝分裂中的作用及其抑制乳腺癌的机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31171292
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    63.0万
  • 负责人：
    邵根泽
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0704.细胞命运及重编程
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

BRCA1是一个乳腺癌抑制基因，其突变显著增加个体患乳腺癌和卵巢癌的风险，但抑癌机理尚不清楚。最近我们分离到BRCA1的一个新复合物RAP80-MERIT40-BRCC36 (RMB)，并首次发现该复合物在有丝分裂期定位于纺锤体极和纺锤丝。RMB具有去泛素化酶活性，可特异结合和肽解K63连接的多聚泛素链(K63-Ub)，在调控蛋白质的K63连接泛素化修饰中有重要作用。免疫荧光证实中心体K63-Ub修饰的存在。以上结果提示RMB可能通过调控中心体形成和纺锤体组装蛋白质的K63-Ub水平，从而在调节有丝分裂和BRCA1的抑癌功能中发挥重要作用。为了证实以上假说，本项目将分离和鉴定中心体和纺锤丝相关的K63-Ub修饰的蛋白，探索其K63-Ub化修饰与RMB的关系及其在调控细胞有丝分裂中的作用和机制。此研究对于阐明有丝分裂的调控机制和BRCA1的抑癌功能，以及肿瘤的防治和抗肿瘤药物研发都有重要意义

结项摘要

项目探索了去泛素化酶BRCC36的一个复合物在有丝分裂期的作用及其机制。BRCC36是RAP80 复合物和BRISC复合物的共同成员，具有特异水解K63连接泛素的作用，但是其生物学功能并不清楚。本项目首先对BRISC复合物在细胞有丝分裂期的定位、在有丝分裂期纺锤体组装中的作用、在有丝分裂期纺锤体极的组装和形成中的作用进行了系统的研究。结果发现，BRISC复合物在有丝分裂期定位于纺锤体极和纺锤丝，并通过调控中心体形成和纺锤体组装蛋白质的K63-Ub 水平，从而在调节有丝分裂过程中发挥重要作用。为了进一步阐明功能机制，本项目探索了BRCC36去泛素化酶在有丝分裂期纺锤体组装和纺锤体极组装和形成中的作用和机制。研究分离和鉴定了中心体和纺锤丝相关的K63-Ub 修饰的蛋白即NuMA，并证实其可以被K63-Ub 所修饰；体外实验证明，NuMA是BRISC的酶学底物。BRISC去泛素化酶缺陷可导致有丝分裂纺锤体组装和形成缺陷，造成细胞有丝分裂异常。上述研究发现揭示了BRR36去泛素化酶(BRISC)在有丝分裂中的作用，并阐明了其功能机制。这个项目研究具有以下几个方面的科学意义：.（1）揭示K63链接泛素化酶BRCC36及其复合物BRISC的有丝分裂功能，阐明了BRISC在纺锤体组装和形成中的作用机理；为细胞有丝分裂机制阐明提供了新的理论依据。.（2）证明了K63连接泛素化修饰在调控细胞有丝分裂中的重要作用；该研究不但表明去泛素化酶的在有丝分裂期的重要作用，同时也提示了K63连接泛素连接酶的潜在重要性，为分离和探索K63连接泛素E3连接酶提供了依据。.（3）基于BRCC36与BRCA1和肿瘤的相关性（以及许多抗肿瘤药物，如紫杉醇类药物，是针对有丝分裂期微管组装过程的事实），该研究发现为抗肿瘤药物的研究提供了重要的靶标。. 正是由于该研究发现的重要科学意义，本项目研究结果被细胞生物学国际权威杂志 The Journal of Cell Biology 以封面形式发表 (J Cell Biol. 2015 Jul 20;210(2):209-24; 影响因子9.834)。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The deubiquitinating enzyme complex BRISC is required for proper mitotic spindle assembly in mammalian cells.
去泛素化酶复合物 BRISC 是哺乳动物细胞中正确有丝分裂纺锤体组装所必需的。
  • DOI：
    10.1083/jcb.201503039
  • 发表时间：
    2015-07-20
  • 期刊：
    The Journal of cell biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yan K;Li L;Wang X;Hong R;Zhang Y;Yang H;Lin M;Zhang S;He Q;Zheng D;Tang J;Yin Y;Shao G
  • 通讯作者：
    Shao G

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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