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PAX4-miR381-NRP2轴在结肠癌侵袭与转移中的作用
结题报告
批准号:
81201912
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
郭海艳
依托单位:
学科分类:
H1809.肿瘤复发与转移
结题年份:
2015
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
胡翊群、胡晓波、张建军、王旭、孙强、吴祥冰、邓荣欣、杨细虎
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中文摘要
作为在胚胎发育中起关键作用的转录抑制因子,PAX4在肿瘤中的作用逐步被研究人员所重视,迄今对PAX4与结肠癌的关系及其功能仍知之甚少。我们的预实验结果提示PAX4与结肠癌的侵袭和转移有关。进一步的研究显示,PAX4可能通过在转录水平抑制miR-381(miR381)的表达,进而促进Neuropilins-2 (NRP2) 的过表达。而NRP2此前已被证实在多种肿瘤的侵袭与转移中起重要功能。为此,我们推测:PAX4-miR381-NRP2轴可能在结肠癌的侵袭与转移中发挥重要作用。为了验证这一假说,我们将通过结肠癌细胞系及动物模型,采用Chip,RNAi,荧光素酶报告系统以及慢病毒表达载体等手段,从不同的水平和方面探讨PAX4-miR381-NRP2轴在结肠癌侵袭与转移中的作用。本研究将为揭示结肠癌侵袭与转移提供新的思路,并可能为进一步的临床应用研究提供新的潜在靶标。
英文摘要
PAX4 gene is a regulator of tissue development and cellular differentiation in embryos, acting to promote cell proliferation, cell-lineage specification, migration and survival. Researchers have paying attention to the key function of PAX4 gene in many tumors. So far, the precise role that PAX4 gene has in colon cancer is still unclear. Our previous results suggest that there is an association between PAX4 gene and metastasis of colon cancer. Further studies shown that PAX4 can transcriptional repress the expression of miR-381 and thus contribute to Neuropilins-2 (NRP2) overexpression. The NRP2 gene has been shown previously to play an important role in tumor invasion and metastasis. Therefore, we presume that PAX4-miR-381-NRP2 axis may play an important role in invasion and metastasis of colon cancer. To test this hypothesis, we will identified the mechanism of PAX4-miR-381-NRP2 axis in colon cancer invasion and metastasis by using Chromatin Immunoprecipitation (CHIP), RNAi, luciferase reporter, lentiviral vector system, and other methods. These data may provide new perspectives on the mechanisms of invasion and metastasis of colon cancer, and provide some new potential targets for further clinical studies.
miRNAs广泛参与肿瘤的发生及发展,其在肿瘤中的调控机制尚未完全明了。我们研究了多个miRNAs分子在肿瘤发生及发展中的重要调控功能。主要研究内容包括:(一)PAX4-miR-144/451-ADAMs调控通路。相比配对的癌旁正常组织,miR-144/451在头颈鳞癌组织及肿瘤细胞系中表达显著下调;miR-144/451表达下调与临床头颈鳞癌的不良预后显著相关;过表达miR-144/451能够显著抑制肿瘤细胞在肺部的定殖;机制研究发现,转录因子PAX4可以富集在miR-144/451基因启动子区并抑制miR-144/451基因的转录,PAX4是miR-144/451表达下调的主要原因;miR-144的下游调控靶基因为ADAMTS5;miR-451的下游调控靶基因是ADAM10,ADAMTS5与ADAM10介导了miR-144/451对肿瘤细胞的调控作用;动物实验证实,沉默PAX4基因的表达可抑制肿瘤细胞在肺部的转移。(二)miR-143负性调控TLR2基因调控结肠癌细胞的远处转移。结肠癌组织及结肠癌细胞系中TLR2基因异常高表达;临床统计分析显示,TLR2基因高表达与结肠癌临床病理分级、淋巴结转移及不良预后显著相关;体外实验证实,TLR2基因高表达显著促进了肿瘤细胞的侵袭与转移;线性回归分析显示,肿瘤样本中TLR2基因的高表达与miR-143的低表达显著相关;miR-143可以负性调控TLR2基因的表达;动物实验证实,过表达miR-143可以抑制肿瘤细胞的肺部定殖;TLR2部分介导了miR-143对肿瘤细胞的作用。.以上结果表明:miRNAs在肿瘤的临床预后及远处转移中具有重要调控功能,miRNAs分子是潜在的肿瘤诊断及治疗靶标。
期刊论文列表
专著列表
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Transcriptional control of PAX4-regulated miR-144/451 modulates metastasis by suppressing ADAMs expression
PAX4 调节的 miR-144/451 的转录控制通过抑制 ADAM 表达来调节转移
DOI:10.1038/onc.2014.259
发表时间:2015-06-01
期刊:ONCOGENE
影响因子:8
作者:Zhang, J.;Qin, X.;Chen, W.
通讯作者:Chen, W.
DOI:10.1186/1476-4598-12-77
发表时间:2013-07-17
期刊:Molecular cancer
影响因子:37.3
作者:Guo H;Chen Y;Hu X;Qian G;Ge S;Zhang J
通讯作者:Zhang J
MHC-I(high)Galectin-9+CAFs诱导CD8+T细胞耗竭促进头颈鳞癌免疫逃逸的机制
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    郭海艳
  • 依托单位:
m6A甲基转移酶METTL3调控5'-isomiR-1261生成促进口腔鳞癌恶性进展的机制研究
  • 批准号:
    82073036
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    郭海艳
  • 依托单位:
国内基金
海外基金