白内障致病基因HSF4通过调控胞内体促进晶状体纤维细胞终末分化作用机制的研究

Mutations in HSF4 leads to cataract with its’ pathogenic mechanisms remain still obscure. Cataracts are main cause of adult blindness worldwide. At present, surgical remove of the cloudy lens is the only effective treatment and no effective medical treatment available for the patients.We have constructed a HSF4-/- zebrafish model in our previous research. By analyzing this model, we proved that HSF4 is critical important for lens development and differentiation. We discovered HSF4 can promote lens fiber cell terminal differentiation through activating apoptosis related regulators (p53-Fas/Bax-c-Caspase3). More importantly, we found out that the distribution of endosomes was severely disturbed and the late endosomes were obviously enlarged. Basing on the above finding, we hypothesized that HSF4 can promote the apoptosis signal transduction and amplification by regulating endosomal pathway, which benefits organelle degradation during lens fiber cell terminal differentiation. Combined with our preliminary research, we conducted researches about the mechanisms of how HSF4 regulate endosomes and how endosome dysfuntion affect apoptosis signal transduction. This study will reveal a new mechanism of HSF4 in regulating lens fiber cell differentiation and provide theoretical support for the clinical treatment, early prevention, and drug screening of cataracts.

HSF4基因突变可导致白内障，但其治病机理仍不明确。白内障是造成成人致盲的首要病因。目前，除手术治疗外尚无有效治疗方法。前期工作中我们成功构建了HSF4基因敲除斑马鱼模型并对该模型进行分析，发现HSF4是晶状体发育和分化的重要调控因子，可通过调节细胞凋亡相关调控因子（p53-Fas/Bax-c-Caspase3）促进纤维细胞终末分化。更为重要的是，我们首次发现HSF4基因敲除导致晶状体纤维细胞内胞内体分布紊乱并且造成晚期胞内体体积膨大。据此我们推测HSF4可通过调节胞内体促进细胞凋亡信号的转导和级联放大从而促进纤维细胞终末分化时细胞器的降解。在本项目中结合前期工作基础，我们从HSF4调控胞内体分布和转运的机制以及胞内体异常如何影响细胞凋亡信号转导等方面对上述假设进行深入研究。通过本项目研究揭示了HSF4调控晶状体纤维细胞分化的新机制，为白内障的临床治疗、预防和药物筛选提供理论支撑。

热休克因子4（HSF4）是热休克蛋白家族的成员，与该家族其它成员功能不同，HSF4在晶状体发育和肿瘤形成过程中发挥重要调控作用。HSF4基因突变可导致先天性白内障。正常情况下晶状体内，从中央至周围区域的次级纤维细胞依次完成终末分化，细胞内部细胞器降解形成不含细胞器的区域，该过程异常是白内障产生的主要原因。目前对HSF4基因突变导致白内障致病机制的研究认为HSF4作为转录因子可调控多种靶基因包括β-晶状体蛋白（β-Crystalline）、DNA酶II（DNASE2B ）以及胞内骨架蛋白Bfsp2、Vimentin等，这些基因的突变同样可导致白内障。但这些发现并不能阐明次级纤维细胞内细胞核、线粒体、高尔基体、内质网、溶酶体等细胞器降解的调控机制，而该问题正是本项目研究的重点。本研究发现HSF4基因敲除以后晶状体次级纤维细胞终末分化的全面停滞，并且未能完成终末分化的晶状体纤维细胞在晶状体内可能受到环境胁迫，造成线粒体功能异常。这提示我们纤维细胞分化异常不仅是白内障产生的诱因，还可进一步加剧晶状体内环境的变化，从而加重疾病。此外，我们发现晶状体次级纤维细胞向相邻细胞延伸形成的突起，并且晶状体纤维细胞内存在大量囊泡状结构。最近的研究结果显示晶状体次级纤维细胞内细胞核的降解受磷脂酶PLATT1调控，提示囊泡运输可能能够靶向相关调控因子到相应的细胞器中调控多种细胞器被膜解聚促进细胞器的降解。这些发现将为阐明晶状体纤维细胞终末分化的分子机制提供新的研究思路。

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