利用糖多孢红霉菌合成酮内酯类抗生素的研究

酮内酯类抗生素为第三代红霉素，对许多耐药性细菌具有抑制活性。当前上市的酮内酯类抗生素Ketek和其它临床在研的酮内酯类抗生素均为化学半合成红霉素，本项目旨在通过基因工程途径，用糖多孢红霉菌直接合成具有生物活性的酮内酯类抗生素。此前，申请者已通过敲除糖多孢红霉菌染色体上KR6基因，构建了糖多孢红霉菌M菌株，合成了一种新的酮内酯类抗生素母核化合物3－脱氧－3－羰基－红霉内酯B（DOEB），但所合成的DOEB产量很低，也没有检测到DOEB进一步糖基化修饰的、具有抑菌活性的抗生素。本项目主要通过对糖多孢红霉菌染色体上还原酶结构域KR6基因不同位点进行突变，检测KR6突变体mRNA、PKS、DOEB及其前体变化，研究影响DOEB生物合成产量的因素，并在此基础上对DOEB进行糖基化修饰和糖多孢红霉菌突变菌理化诱变研究，以合成具有抑菌活性的酮内酯类抗生素。本项目为生物合成酮内酯类抗生素药物探索新的途径。