特异性结合DNA的吡咯-咪唑类聚酰胺系列衍生物的合成及生物活性研究

Pyrrole-imidazole polyamides regulate gene expression by sequence-specifically binding to the minor groove of dsDNA. However, the poor permeability of Py-Im polyamides in some tissues is a major hindrance to achieving efficient biological activity. Eight-ring hairpin polyamides, which bind 6 bp, have the potential to bind other matching sequences besides their target sites.To solve these problems, the project will focus on the design, synthesis and biological evaluation of a new series of pyrrole-imidazole-benzimidazole conjugates (Py-Im-BI). Taking advantage of the capability of bis(benzimidazole)/Hoechst compounds to cross living cellular and nuclear membranes, and the good selectivity to G/C and A/T base pairs of benzimidazole derivatives, Py-Im-BI will exhibit better cellular uptake, nuclear localization and bioavailability in addition to the high DNA sequence affinity of Py-Im polyamides. The improvement of the sequence specificity is also expected by recognizing longer DNA sequence. The results will provide a theoretical basis and practical guidance for the design and synthesis of novel Py-Im polyamide derivatives and the development of novel gene-targeted drugs.

吡咯-咪唑类聚酰胺能够特异性地结合到DNA双螺旋结构的小沟内，从而调控相关基因的表达水平。针对吡咯-咪唑类聚酰胺在部分组织中的穿透能力较差，以及八环γ-发夹型聚酰胺仅能特异性识别DNA序列中的6对碱基对，难以保证结合位点唯一性的问题，本项目拟开展新型吡咯-咪唑类聚酰胺-苯并咪唑衍生物偶联分子的设计、合成及生物活性研究。该类偶联分子最大的特点是同时具备了吡咯-咪唑类聚酰胺与DNA序列的高亲和力与选择性、赫斯特荧光染料优良的穿膜能力以及苯并咪唑衍生物对G/C和A/T碱基对的特异性识别能力，能够改善聚酰胺的细胞膜和核膜通透性，提高其生物利用度；同时能够通过特异性结合较长的DNA序列，增强其对目标基因的选择性。本项目的研究成果将对新型吡咯-咪唑类聚酰胺衍生物的结构设计与合成具有重要的指导意义，也将为基因靶向药物的研发提供理论依据和技术支持。

吡咯-咪唑类聚酰胺能够特异性地结合到DNA双螺旋结构的小沟内，从而调控相关基因的表达水平。针对吡咯-咪唑类聚酰胺在部分组织中的穿透能力较差，以及八环γ-发夹型聚酰胺仅能特异性识别DNA序列中的6对碱基对，难以保证结合位点唯一性的问题，本项目开展了新型吡咯-咪唑类聚酰胺-苯并咪唑衍生物偶联分子的设计、合成及生物活性研究。该类偶联分子最大的特点是同时具备了吡咯-咪唑类聚酰胺与DNA序列的高亲和力与选择性、赫斯特荧光染料优良的穿膜能力以及苯并咪唑衍生物对G/C和A/T碱基对的特异性识别能力，能够改善聚酰胺的细胞膜和核膜通透性，提高其生物利用度；同时能够通过特异性结合较长的DNA序列，增强其对目标基因的选择性。细胞周期激酶Plk1（Polo like kinase 1)是肿瘤细胞增殖必需激酶，被认为是最重要的肿瘤治疗靶点之一。针对Plk1启动子序列，本课题组设计并合成了一系列吡咯-咪唑类聚酰胺系列衍生物，并应用分子生物学与细胞生物学的方法，对该类化合物进行了生物活性筛选，发现化合物PIP3能够特异性识别且高强度的结合于PLK1基因转录启动子区域中的DNA序列，并能够穿过细胞膜及核膜，抑制PLK1基因的转录，进而抑制PLK1蛋白的表达，造成肿瘤细胞生长抑制或凋亡，在动物模型试验中能够有效抑制肿瘤的生长。不同于现有的PLK1抑制剂，本课题组设计合成的吡咯-咪唑类聚酰胺分子能够直接作用于PLK1基因的特异性DNA序列，有望成为新一代抗肿瘤药物。

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