TLR2-AKT-mTOR通路在小胶质细胞介导的外泌体α-突触核蛋白传播中的机制研究

批准号:
81974201
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
王涛
依托单位:
学科分类:
神经退行性变及相关疾病
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
王涛
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中文摘要
本研究前期发现:携带α-突触核蛋白(α-syn)的帕金森病患者血浆外泌体注入小鼠纹状体后可被小胶质细胞高度选择性摄取(而非神经元和星形胶质细胞),黑质TLR2表达增加。外泌体处理小胶质细胞后,其自噬明显受抑制,磷酸化的AKT和mTOR的表达明显增加。结合文献我们推测TLR2-AKT-mTOR通路在小胶质细胞介导的外泌体α-syn传播中可能发挥了重要作用。本项目将采用超高分辨活细胞成像技术,观察小胶质细胞吞噬外泌体的动态过程,进一步研究小胶质细胞在外泌体α-syn传播中的呈递作用;采用基因编辑及特异性抗体竞争结合等技术,分别在细胞和小鼠模型中抑制小胶质细胞分泌外泌体、阻断α-syn与TLR2结合,从而阐明上述通路在α-syn的识别内化和释放调节中的作用及机制;最后通过减少小胶质细胞激活、干预AKT-mTOR自噬活性进而减少外泌体α-syn的传播来干预帕金森病的病理进程,为其治疗提供新的视角。
英文摘要
Previous results of this study showed that PD exosomes carrying α-syn oligomers were stereotaxically injected into the unilateral striatum of mice brains, which could be highly selective uptake by microglia (rather than neurons and astrocytes), and resulted in an increase in the TLR2 expression of substantia nigra. After the treatment of microglia by PD exosomes, autophagy was significantly inhibited, and the expression of phosphorylated AKT and mTOR was significantly increased. Based on the literature, we speculate that TLR2-AKT-mTOR pathway may play an important role in microglia-mediated exosomal α-syn transmission. In this project, the dynamic process of microglia phagocytosis of exosomes will be observed by using the new technique of ultra-high resolution living cell imaging, and will further investigate the role of microglia in the exosomal α-syn transmission; gene editing and specific antibody binding techniques were used to inhibit exosomes secretion of microglia and block the binding of a-syn and TLK2 in cell and mouse models, respectively; so as to elucidate the role and mechanism of TLR2-AKT-mTOR pathway in the regulation of the recognition and release of α-syn; finally, the propagation of exosomal a-syn was reduced by repressing the activation of microglial cells and interfering with autophagy activity, which providing a new perspective for the study of PD neuroprotection.
期刊论文列表
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DOI:--
发表时间:2021
期刊:精神医学杂志
影响因子:--
作者:孙雅迪;周秋露;黄金莎;王涛
通讯作者:王涛
DOI:10.1093/brain/awab122
发表时间:2021-04-01
期刊:BRAIN
影响因子:14.5
作者:Xia, Yun;Zhang, Guoxin;Wang, Tao
通讯作者:Wang, Tao
DOI:10.3389/fimmu.2021.719807
发表时间:2021
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:Li Y;Xia Y;Yin S;Wan F;Hu J;Kou L;Sun Y;Wu J;Zhou Q;Huang J;Xiong N;Wang T
通讯作者:Wang T
DOI:--
发表时间:2023
期刊:中国神经免疫学和神经病学杂志
影响因子:--
作者:邹文凯;夏昀;王涛
通讯作者:王涛
DOI:doi: 10.1186/s12879-021-05798-1
发表时间:2021
期刊:BMC Infect Dis
影响因子:--
作者:Yu Qinwei;Han Chao;Pei Lei;Huang Jinsha;Xu Yan;Wang Tao
通讯作者:Wang Tao
表面等离激元复合结构超材料生物传感芯片新传感机理的研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:王涛
- 依托单位:
小胶质细胞TREM2调控TLR和自噬干预α-syn病理传播的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:王涛
- 依托单位:
ZDHHC7介导的棕榈酰化修饰在去势抵抗性前列腺癌免疫逃逸中的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:--
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:王涛
- 依托单位:
B7-H4/AR正反馈调节及介导的免疫逃避在前列腺癌去势抵抗中的机制研究
- 批准号:81874165
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:王涛
- 依托单位:
等离激元晶体型双曲超材料生物传感器新机理及关键工艺研究
- 批准号:61775064
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:63.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:王涛
- 依托单位:
患者来源的外泌体诱导小鼠帕金森病样损伤的机制研究
- 批准号:81671260
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:王涛
- 依托单位:
DNMT1/CAMK2N1反馈调节及其介导的甲基化修饰在前列腺癌去势抵抗中的作用机制研究
- 批准号:81572539
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:王涛
- 依托单位:
环境毒素联合VMAT2遗传操控建立帕金森病动物模型的研究
- 批准号:81471305
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:100.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:王涛
- 依托单位:
基于光子晶体微腔类EIT效应的MZI全光开关基础理论和关键技术研究
- 批准号:61376055
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:90.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:王涛
- 依托单位:
GAPDH基因单核苷酸多态性及表达与帕金森病关系的实验研究
- 批准号:31171211
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:王涛
- 依托单位:
国内基金
海外基金
