心脏圆锥动脉干畸形是严重危害着婴幼儿健康的一类复杂型青紫型先天性心脏病，TBX1基因在心脏圆锥动脉干的胚胎发育中起着重要作用。该项目首先筛查中国无22q11.2区基因微缺失先天性心脏圆锥动脉干畸形患儿的TBX1基因突变，获得2个国际上未见报道的TBX1突变(c.385G→A导致E129K；c.304→306delAAG导致102delK)，SIFT、PolyPhen软件预测均提示E129K、102delK为有害突变，进一步通过构建突变体质粒，转染细胞后观察突变体蛋白定位、构象、稳定性等的变化研究新突变体TBX1蛋白的分子病理机制。. TBX1突变1(c.385G→A)：该突变型蛋白表达量与野生型蛋白无明显差异；细胞内定位正常；突变体蛋白反式激活能力明显降低；蛋白三维模型显示E129K变异导致TBX1蛋白分子内氢键发生改变，分子动力学模拟显示E129K突变影响TBX1蛋白与靶DNA的结合。结果提示TBX1蛋白E129K突变影响TBX1蛋白与靶DNA结合，从而抑制蛋白反式激活能力。. TBX1突变2(c.304→306delAAG)：该突变型蛋白细胞内定位正常；其转录水平表达与野生型无明显差异；突变型TBX1蛋白的量比野生型TBX1蛋白增加，反式激活能力增强；UbiPred预测发现TBX1蛋白p.102delK突变位点为泛素结合位点；泛素结合位点102K的缺失导致泛素介导的TBX1蛋白降解速率减慢可能引起 TBX1突变体蛋白增加。结果提示TBX1蛋白102delK纯合突变影响TBX1蛋白泛素化降解途径，导致TBX1蛋白积聚，反式激活能力增强。. TBX1基因突变可能是中国患儿圆锥动脉干畸形发生的分子机制之一。本研究不仅有助于加深对转录因子TBX1分子调控机制与作用途径的认识，也为今后开发心脏圆锥动脉干畸形的早期诊断、遗传咨询和治疗提供思路。