组蛋白乙酰化和去乙酰化对MRTF-A抗脑缺血诱导神经细胞凋亡的影响及机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31171327
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    胡霞敏
  • 依托单位：
    武汉科技大学
  • 学科分类：
    C0705.细胞衰老、死亡及自噬
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

组蛋白乙酰化酶（HAT）/去乙酰化酶（HDAC）控制核小体组蛋白乙酰化状态并调控基因转录。脑缺血可改变与细胞凋亡相关基因结合的组蛋白乙酰化状态，影响神经细胞凋亡。我们前期研究证明：SRF的协同转录因子MRTF-A抑制缺血诱导的神经细胞凋亡；MRTF-A上调与靶基因启动子结合的组蛋白乙酰化；具有HAT活性的p300可协同MRFT-A抗细胞凋亡，HADC5则抑制之。提示组蛋白乙酰化/去乙酰化可能在MRTF-A抗脑缺血诱导的神经细胞凋亡中具重要作用。在此基础上，本研究进一步证明MRTF-A自身通过促进组蛋白乙酰化，激活抗凋亡基因的转录；p300 或HDAC5与MRTF-A通过蛋白相互作用，加强或抑制MRTF-A对组蛋白乙酰化水平及对神经细胞凋亡相关靶基因表达的影响。最终在分子-细胞-整体水平上阐明p300协同MRTF-A抗神经细胞凋亡可能的分子机制，为缺血性脑血管疾病的防治和新药研发提供理论依据

结项摘要

MRTF-A是血清反应因子协同转录因子。MRTF-A与SRF形成蛋白复合物，并通过SRF与靶基因启动子上的CArG盒结合，激活与细胞凋亡相关基因（如mcl-1等）的转录，抑制神经细胞凋亡。组蛋白乙酰化酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）控制着核小体组蛋白的乙酰化及去乙酰化状态。P300是一个腺病毒E1A相关的协同转录因子，拥有内在的HATs的活性，可增强其它转录因子对靶基因的激活。本研究在整体动物-细胞-分子水平上，将进一步证明P300/HDAC5通过影响组蛋白的乙酰化-去乙酰化状态，协同或拮抗MRTF-A抗缺血缺氧诱导的神经细胞凋亡的分子机制。.研究结果表明：⑴p300增强MRTF-A对MCL-1、BCL-2转录激活作用，上调MCL-1、BCL-2表达, 进而抑制神经细胞凋亡，并具有剂量依赖性，而HDAC5则拮抗MRTF-A的作用，且该作用依赖于MCL-1、BCL-2的启动子上CArG box；同时，进一步证明了P300能促进MRTFA结合于MCL-1/BCL-2启动子CArG上，增强MRTF-A对Mcl-1/Bcl-2转录表达的上调，抑制缺血缺氧诱导的神经细胞凋亡，且该作用与p300的HAT活性有关；⑵缺血缺氧抑制皮层细胞组蛋白H3乙酰化水平，上调HDAC活性；MRTF-A能逆转缺氧对组蛋白H3乙酰化的抑制及对HDAC活性的上调；P300显著上调组蛋白H3乙酰化（K9/18）水平，降低HDAC活性,且该作用与MRTF-A相关；⑶Co-IP及免疫荧光结果显示：MRTF-A与P300能形成蛋白-蛋白复合物；同时P300也能增强MRTF-A与SRF间蛋白-蛋白相互作用；⑷在MCAO/再灌注动物模型上，证明了随着caspase-3表达下降、BCL-2及MCL-2表达的升高，内源性MRTF-A与P300的表达变化呈现正相关，而HDAC5与MRTF-A则具有负相关；同时，我们构建了含有MRTF-A基因序列的慢病毒(LV-MRTF-A)，在整体动物水平证明了过表达MRTF-A能明显抗脑缺血再灌注（MCAO/R）损伤诱导的神经细胞凋亡。最终在整体动物-细胞-分子水平上，证明P300/HDAC5与MRTF-A发生蛋白-蛋白相互作用，产生协同或抑制效应，进而抗缺血性脑损伤作用分子机制，为防治缺血性脑血管疾病提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Coexistence of hyperlipidemia and acute cerebral ischemia/reperfusion induces severe liver damage in a rat model
高脂血症和急性脑缺血/再灌注共存导致大鼠模型严重肝损伤
  • DOI：
    10.3748/wjg.v18.i35.4934
  • 发表时间：
    2012-09-21
  • 期刊：
    WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Gong, Wei-Hong;Zheng, Wen-Xia;Cao, Xiao-Lu
  • 通讯作者：
    Cao, Xiao-Lu
Telomerase activity-independent function of telomerase reverse transcriptase is involved in acrylamide-induced neuron damage
端粒酶逆转录酶的端粒酶活性独立功能参与丙烯酰胺诱导的神经元损伤
  • DOI：
    10.3109/10520295.2013.855323
  • 发表时间：
    2014-06
  • 期刊：
    Biotechnic & Histochemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Pan, H.;Wang, J.;Liu, X.;Hu, X.
  • 通讯作者：
    Hu, X.
Effects of fucoxanthin on proliferation and apoptosis in human gastric adenocarcinoma MGC-803 cells via JAK/STAT signal pathway
岩藻黄质通过JAK/STAT信号通路对人胃腺癌MGC-803细胞增殖和凋亡的影响
  • DOI：
    10.1016/j.ejphar.2010.12.006
  • 发表时间：
    2011-04-25
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Yu, Rui-xue;Hu, Xia-min;Yang, Wen
  • 通讯作者：
    Yang, Wen
黄芩苷激活自噬改善Aβ25-35诱导的小鼠学习记忆障碍
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    医药导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡霞敏
  • 通讯作者：
    胡霞敏
Hyperlipidemia exacerbates cerebral injury through oxidative stress, inflammation and neuronal apoptosis in MCAO/reperfusion rats
高脂血症通过氧化应激、炎症和神经元凋亡加剧 MCAO/再灌注大鼠的脑损伤
  • DOI：
    10.1007/s00221-015-4269-x
  • 发表时间：
    2015-10-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Cao, Xiao-Lu;Du, Jing;Hu, Xia-Min
  • 通讯作者：
    Hu, Xia-Min

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其他文献

基于RIP-Seq技术检测MRTF-A结合RNA在小鼠MCAO/R模型中表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国实验动物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于志君;袁琼;金志刚;向梓非;龙萍;朱明;杨越旺;胡霞敏
  • 通讯作者：
    胡霞敏

其他文献

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胡霞敏的其他基金

MRTF-A与ERK1/2相互作用对脑缺血诱导的神经细胞凋亡的调节及其机制
  • 批准号：
    30873070
  • 批准年份：
    2008
  • 资助金额：
    8.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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