基于DFG-out型VEGFR/FGFR双重抑制剂的设计、合成及血管生成抑制活性的研究

肿瘤的生长和转移依赖于其周围的新生血管生成，VEGF/FGF等血管生成因子在血管生成中具有重要的协同作用，目前基于VEGFR/FGFR等酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤血管生成中具有重要优势。本项目以芳基脲和芳基酰胺取代的噁唑和噻唑并嘧啶类化合物为核心，设计与合成了全新结构的基于肿瘤血管生成的抑制剂。利用金属催化的偶联-环合反应和C-H 活化芳基化反应，发展了构建芳杂环并嘧啶骨架的新方法。利用多样性导向原理，将芳氨基、双芳基脲及双芳基酰胺等基团引入母体骨架，构建了一个基于噁唑并嘧啶和噻唑并嘧啶的化合物库,合成了130多个化合物；通过酶活性筛选试验、血管内皮细胞的迁移试验，血管生成试验、外血管生成研究（大鼠主动脉环试验）、小鼠体内抑瘤实验等活性筛选，发现了4个苗头分子，其中2个含有脲基侧链的噁唑并嘧啶分子表现出良好活性，具有较好的血管抑制作用，有望进行进一步深入活性研究，发展成为新型先导化合物及候选药物分子。本项研究发展了五元杂环并嘧啶分子的合成方法，为新型的小分子抗肿瘤血管生成的酪氨酸激酶抑制剂的设计提供了新思路。