氨基酸转运体CD98/LAT1维持mTORC1低水平在调控中枢神经系统胶质瘤肿瘤干细胞干性上的意义和机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81702939
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    韩一芃
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Glioma stem cell has anti-chemo-radiation characteristic, which is an important factor involved in tumor metastasis and recurrence. mTORC1 is a key complex in tumor cell metabolism, while its function in tumor stem cell remains controversial. In our previous report, we found low mTORC1 activities in glioma stem cells compare to their induced differentiated mature tumor cells. The low mTORC1 activities suppress the tumor stem cell induced differentiation. And glioma stem cells were not sensitive to timozolomide. Our preliminary data revealed identical expression levels of amino acid transporter CD98/LAT1, the upper stream of mTORC1, in glioma stem cells and differentiated cells. However, amino acid stimulation test showed slower and weaker activation of mTORC1. And CD98/LAT1 could be localized onto lysosome membrane from cell membrane. Thus, we hypothesize that the localization of CD98/LAT1 to lysosome membrane might be a key process in maintaining low mTORC1 activity in glioma stem cell. In this project, we aim to verify the mechanism of CD98/LAT1 re-localization in regulating mTORC1 activities in glioma stem cell, and explore the function of low mTORC1 in anti-chemotherapy abilities of tumor stem cells and its relation to clinical outcomes. In this project, we would like to clarify the negative regulation of mTORC1 by CD98/LAT1 in glioma stem cell and its relation with anti-chemotherapy ability.
肿瘤干细胞有抗放化疗特性，是肿瘤复发转移的重要因素之一。mTORC1是调控肿瘤代谢的重要复合物，但其在肿瘤干细胞中的功能尚不明确。前期成果中我们发现胶质瘤干细胞mTORC1活性低并能抑制肿瘤干细胞的分化，抵抗一线化疗药替莫唑胺。预实验中我们发现mTORC1上游氨基酸转运体CD98/LAT1在胶质瘤干细胞中表达量与分化肿瘤细胞相同，但胶质瘤干细胞对氨基酸刺下mTORC1激活的反应较分化肿瘤细胞慢且弱，CD98/LAT1能从细胞膜定位到溶酶体膜上，因此我们猜测CD98/LAT1的定位转移可能是维持胶质瘤干细胞mTORC1低活性的关键。故本项目拟采用细胞分子生物学和临床病理学方法，明确CD98/LAT1定位变化在调控肿瘤干细胞mTORC1活性中的机制；进一步探索mTORC1低活性与抗化疗和临床预后的关系。从而揭示CD98/LAT1负调控胶质瘤干细胞mTORC1与干性维持和抵抗化疗的内在关系。

结项摘要

胶质瘤肿瘤干细胞是胶质瘤发生发展、复发转移、抗放化疗的重要元素，而mTORC1作为调控肿瘤代谢的重要复合物，其在胶质瘤干细胞中的功能存在争议，且胶质瘤干细胞中调控mTOR通路的机制和特点尚不清楚。本研究基于前期发现的胶质瘤干细胞mTORC1活性低并能抑制肿瘤干细胞分化的现象，探查调控胶质瘤干细胞mTORC1的上游——氨基酸转运体CD98/LAT1在细胞膜和溶酶体膜表面的定位变化，所致溶酶体内氨基酸浓度变化，对mTOR通路的调控机制及其在胶质瘤抗化疗特征中的意义。在胶质瘤干细胞系BTSC222、316、1228及其分化细胞系DIFF中，从蛋白水平和mRNA水平明确了CD98/LAT1的表达在胶质瘤干细胞和分化的胶质瘤细胞中无明显差异。在对三株BTSC及其DIFF进行氨基酸刺激、饥饿处理，通过免疫荧光、溶酶体分离试验，明确了BTSC在刺激和饥饿条件下定位于溶酶体膜上的CD98/LAT1明显快速且多于DIFF。本研究阐明了胶质瘤干细胞溶酶体上CD98/LAT1的定位是其维持低mTORC1活性的关键，并在机制上揭示了肿瘤在极限营养条件下维持存活的能力，解释了目前单用mTOR抑制剂对恶性肿瘤疗效欠佳的原因。下一步对CD98/LAT1在溶酶体膜上定位的功能研究以及阐明抑制其功能对抗肿瘤治疗效果的影响，将为临床上针对mTOR的靶向治疗提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Effective inhibition of MYC-amplified group 3 medulloblastoma by FACT-targeted curaxin drug CBL0137.
FACT 靶向 curaxin 药物 CBL0137 有效抑制 MYC 扩增的第 3 组髓母细胞瘤
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-03201-6
  • 发表时间：
    2020-12-02
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Wang J;Sui Y;Li Q;Zhao Y;Dong X;Yang J;Liang Z;Han Y;Tang Y;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J
Integrative analysis of gene expression and DNA methylation through one-class logistic regression machine learning identifies stemness features in medulloblastoma
通过一类逻辑回归机器学习对基因表达和 DNA 甲基化进行综合分析，识别髓母细胞瘤的干性特征
  • DOI：
    10.1002/1878-0261.12557
  • 发表时间：
    2019-08-18
  • 期刊：
    MOLECULAR ONCOLOGY
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Lian, Hao;Han, Yi-Peng;Ma, Jie
  • 通讯作者：
    Ma, Jie
TBIO-02. INHIBITION OF mTORC1 THROUGH AMINO ACID TRANSPORTER CD98/LAT1 MAINTAINS THE STEMNESS OF GLIOMA STEM CELL
TBIO-02。
  • DOI：
    10.1093/neuonc/noy059.691
  • 发表时间：
    2018-06
  • 期刊：
    Neuro-Oncology
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Yipeng Han;Atsushi Enomoto;Masahide Takahashi;Jie Ma
  • 通讯作者：
    Jie Ma
Effective Inhibition of MYC-Amplified Group 3 Medulloblastoma Through Targeting EIF4A1.
通过靶向 EIF4A1 有效抑制 MYC 扩增的第 3 组髓母细胞瘤。
  • DOI：
    10.2147/cmar.s278844
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cancer management and research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhao Y;Li T;Tian S;Meng W;Sui Y;Yang J;Wang B;Liang Z;Zhao H;Han Y;Tang Y;Zhang L;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码