泛素羧基端酯酶L1及其抗体在神经精神性狼疮的致病机制研究

Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) is one of the most common and complicated autoimmune diseases, with high morbidity and mortality. It is known as the most difficult part in current clinical research. Helper T cell response-mediated activation of B lymphocytes produces a variety of autoantibodies and plays a central role in NPSLE. Our research firstly demonstrated Ubiquitin Carboxyl Hydrolase L1 (UCH-L1) and its antibody have great biologic significance for the pathogenesis of NPSLE, providing evidence for research on the mechanisms of NPSLE. In the next step, the epitope will be identified. The pathogenesis of UCH-L1 and its autoantibody in NPSLE will be explored from aspects of molecule, cell and animal research, which will explore molecular evidence for target therapies.

神经精神性狼疮(NPSLE)是一种难以诊治、致死率高的自身免疫性疾病，致残率和死亡率极高，是目前临床上最棘手的难点之一，其发病机制亟待研究。在NPSLE免疫调控异常中，辅助性T细胞介导B淋巴细胞活化产生多种自身抗体是发病的中心环节。本课题组最近于国内外首次报道泛素羧基端酯酶L1（UCH-L1）及其抗体在发病中的重要生物学意义，为机制研究提供了依据。在后续研究中，本课题将首次对UCH-L1分子的免疫原性进行研究，分别从分子、细胞和动物不同层面，深入研究UCH-L1分子的免疫原性及其抗体在NPSLE中的致病机制，为探索NPSLE的靶向治疗提供分子水平依据。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种由自身免疫机制介导的弥漫性结缔组织病，以产生针对细胞成分的多种自身抗体并导致多系统、多器官受累为特征。神经精神性狼疮（NPSLE）是重症狼疮的常见表现之一，临床诊治困难，死亡及致残率高，造成了沉重的社会经济负担。探讨NPSLE发病机制、研究早期诊断和疾病评估的生物标志物，探索更有效的治疗手段，是提高NPSLE诊疗水平的关键。本课题致力研究NPSLE的生物标志物，在国内外首次发现了泛素羧基端酯酶-L1（UCH-L1）及其自身抗体作为NPSLE的诊断和病情评估标志物，通过对 UCH-L1的抗原表位进行分析、合成多个抗原表位多肽，并进行血清学验证，进一步筛选出抗UCH58-69抗体具有更高的诊断特异性，可用于临床，并在动物实验中初步验证出抗UCH-L1抗体的致病性。同时，在本课题支持的生物标志物筛选工作中，本课题发现了抗GADPH在SLE及NPSLE患者血清中高表达，并与SLE疾病活动度有关，可能成为另一种新型诊断标志物。进一步，我们通过超高效液相色谱检测平台，从NPSLE患者生物学样本中筛选出多种具有诊断价值及潜在致病作用的代谢相关标志物，其中新蝶呤的验证工作已完成。此外，在本课题支持的研究中，我们还完成了有关NPSLE患者临床特征及生存分析的真实世界单中心队列研究。本课题已发表SCI论文4篇，1篇已投稿，1篇正在撰写中，已申请国家发明专利2项。

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