沉默信息调节因子2同源蛋白1／过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子1a 途径在慢性氟中毒神经损伤发病机制中的抗氧化神经保护作用

The pathogenesis of nerve injury induced by chronic fluorosis is still unclear. From the large number of results obtained by our group, it may suggest that the imbalance between oxidation and anti-oxidation systems may be an important molecular mechanism of the damage. Recently, studies indicate that silent mating type information regulation 2 homolog 1 (SIRT1)/peroxisomal proliferator activated receptor γ-coactivator 1a (PGC1a) plays significant role in regulation of anti-oxidation. The study under the basis of many results obtained before is to investigate the changes of SIRT1/PGC1a, free radical, peroxidation/or oxidation (lipid, protein and DNA), activities of antioxidases, pathways relating oxidative stress (PKCβ/p66shc and Nrf2/ARE) which are all resulted from chronic fluorosis by employing adult and offspring rats with chronic fluorosis, nerve cells in vitro exposed to high fluoride with advanced methods. Specially, we investigate the correlations of SIRT1/PGC1a with oxidative stress, cellular apoptosis and the ability of learning and memory after stimulating/or inhibiting SIRT1/PGC1a in the procedure of chronic fluorosis. The results obtained will reveal the mechanism of SIRT1/PGC1a to intervene neurotoxicity of fluoride in the procedure of chronic fluorosis and provide an new target of developing drug therapy.

慢性氟中毒的神经损伤机制仍未阐明清楚。我们大量的研究结果表明氧化/抗氧化失衡可能是其发病的重要分子机制；由于沉默信息调节因子 2同源蛋白 1(SIRT1)/过氧化物酶体激活物受体γ辅激活因子1a (PGC1a)途径具有明显的抗氧化调节作用，本项目拟研究该途径与氟中毒性脑损伤的关系。选用慢性氟中毒成年大鼠及其所生仔鼠、染氟神经细胞，采用较先进的研究方法，深入研究实验性氟中毒造成的SIRT1/PGC1a途径、自由基水平、（过）氧化水平（脂质、蛋白质及DNA）、抗氧化酶活性、与氧化应激相关的通路（如蛋白激酶Cβ/衔接蛋白氧化应激通路、Nrf2/ARE信号转导通路）等方面的改变；重点关注在慢性氟中毒发生过程中上调或抑制SIRT1/PGC1a途径后与氧化应激、细胞凋亡、学习记忆能力等方面的关系，阐明SIRT1/PGC1a途径在慢性氟中毒发生过程中干预氟的神经毒性作用机制，为开发药物治疗提供新的靶点。

本项目采用复制慢性氟中毒成年大鼠和仔鼠模型、以及体外培养染氟原代神经元及神经细胞系，重点研究了沉默信息调节因子 2同源蛋白 1（SIRT1）/过氧化物酶体激活物受体γ辅激活因子1α （PGC1α）途径在实验性氟中毒脑损伤机制中的作用；SIRT1/PGC1α途径与氟中毒造成的氧化应激水平升高的关系；以及SIRT1/PGC1α途径对氟中毒性脑损伤的干预作用。.结果发现，慢性氟中毒大鼠及仔鼠脑组织中SIRT1/PGC1α途径表达低下，与学习记忆能力降低呈正相关；与慢性氟中毒动物脑组织及染氟神经细胞氧化应激水平呈负相关；氟中毒区域患者血液中 MGMT 和 MLH1 基因的甲基化增加、其蛋白和mRNA表达水平降低，这些改变可能与慢性氟中毒对DNA的氧化损伤有关；慢性氟中毒引起大鼠脑组织胆碱能毒蕈碱样神经受体表达受损，与氟中毒引起的氧化应激水平升高有关，亦是氟中毒动物学习记忆力降低的主要机制；氟中毒造成家兔软骨细胞中iNOS、NO水平以剂量依赖性方式显著升高，这种升高可能导致氧自由基产生增加，而上述这些改变被 iNOS 抑制剂减弱。用SIRT1激动剂白藜芦醇可提升SIRT1的表达，并有对抗慢性氟中毒大鼠氧化应激水平升高及学习记忆能力降低的作用，该作用还可能与白藜芦醇促进神经型尼古丁受体表达有关。另外，我们还发现受高表达β-淀粉样蛋白影响的脑组织及神经元中SIRT1表达减弱、氧化应激水平增高；而使用SIRT1激动剂可对抗β-淀粉样蛋白造成的神经毒性作用，佐证了SIRT1/PGC1α途径对慢性氟中毒性脑损伤的神经保护作用。.我们的研究结果表明，慢性/实验性氟中毒造成SIRT1/PGC1α途径表达水平明显降低，与染氟动物脑组织和神经细胞中氧化应激水平升高、慢性氟中毒动物学习记忆能力降低的发生有密切联系；用白藜芦醇激活SIRT1/PGC1α途径有明显的神经保护作用，其机制主要与降低氧化应激水平有关。研究结果为氟中毒的相关药物干预研究提供了理论依据。

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