COX-2通过Notch介导Snail/E-cadherin信号通路的分子机制

项目背景：有报道COX-2可能通过下调粘附分子E-cadherin表达与恶性肿瘤侵袭转移关联，但COX-2调控E-cadherin表达的机制尚不清楚。.主要研究内容：我们前期研究提示COX-2可能通过Notch通路实现对E-cadherin表达的调控。本项目拟对胃癌组织及细胞系，采用siRNA、阻断剂、激动剂等干预，通过Western blot、定量PCR、免疫组化、侵袭转移实验等技术，证实COX-2通过Notch调控E-cadherin从而介导胃癌的侵袭转移，进一步深入探讨COX-2/Notch/E-cadherin信号通路及作用机制。从而揭示COX-2在胃癌发病中的作用以及参与胃癌侵袭转移的分子机制。.实验结果：Notch1/2/3和Jagged1在胃癌中以高表达为主；胃癌组织中Notch1表达与肿瘤浸润深度、TNM分期呈正相关，Jagged1表达与肿瘤有无远处转移相关，COX-2的表达与胃癌分化程度、浸润深度相关，其在低未分化胃癌组中的表达明显高于高中分化组，浸润深度越深表达量越高。在不同分化程度的肿瘤细胞中，COX-2与Notch1的表达呈现反向相关。特异性COX-2抑制剂塞来昔布能够促进胃癌细胞中Notch1的表达，前列腺素E2能够下调胃癌细胞中Notch1的表达。采用COX-2与Notch1的siRNA序列处理细胞后，显示COX-2能够促进Snail表达而Notch1则抑制Snail表达；用siRNA下调Notch1和COX-2的表达能够抑制胃癌细胞迁移。.科学意义：胃癌中COX-2调控E-cadherin的机制可能通过Notch信号通路实现，高表达的COX-2可通过促进Notch1的活化进而上调Snail，抑制E-cadherin的转录和表达，参与胃癌的浸润转移过程。本项目首次发现存在一条新的信号通路（COX-2/Notch1/Snail/E-cadherin）并在胃癌的发生发展中扮演着重要角色，对胃癌发生发展分子机制的研究提供了新的理论依据，并为未来分子靶向预防和治疗提供了新的思路及理论基础。值得提及的是，实验中我们发现COX-2对Snail的调控途径除了Notch通路外，可能还涉及miRNA表达的变化，我们已获得2014年国家自然科学基金的资助，借此我们正深入探讨胃癌中COX-2及miRNA之间的深层次联系及调控关系。