NMU2受体激活与p-辛弗林调节SD大鼠食物摄取及肝脏糖脂代谢的相关机制研究

批准号:
81603173
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.3 万元
负责人:
郭莉霞
依托单位:
学科分类:
H3507.代谢性疾病药物药理
结题年份:
2019
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
郑旭煦、孔淑贞、曾超、刘丹丹、衡银雪
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中文摘要
NMU2受体对食物摄取和能量平衡起重要作用。我们前期研究发现,p-辛弗林是NMU2受体激动剂,能显著抑制肝细胞葡萄糖的生成以及脂肪细胞的分化。但NMU2受体是否与p-辛弗林调节动物新陈代谢、增加能量水平、氧化脂肪等药理作用有关?其中的作用机制是什么,我们还不清楚。本项目将从中枢和外周两方面,采用RNAi技术分别敲除大鼠下丘脑室旁核的NMU2R以及肝细胞中的NMU2R,考察NMU2R对p-辛弗林调节摄食及肝脏糖脂代谢的影响,并结合p-辛弗林对能量调节器AMPK信号通路的调节作用,探讨p-辛弗林调节能量平衡的分子机制。本项目的完成将有助于阐明p-辛弗林通过激活NMU2受体调节大鼠食物摄取及代谢的能量调节机制,为p-辛弗林的临床应用提供更多的科学依据。
英文摘要
Neuromedin U 2 (NMU2) receptor plays a critical role on food intake, glucose homeostasis and gastric emptying. Recent studies have provided direct evidence that NMU2R mRNA were densely distributed in the hypothalamus, hypophysis, hippocampus, and brain stem. Moreover, NMU2R mRNAs was also expressed in the alimentary organs, endocrine and lymphatic organs, and ovaries. Using the model of high-throughput screening for NMU2R stable expression, our previous studies addressed that p-synephrine, which is the primary protoalkaloid in traditional Chinese medicine Fructus Aurantii Immaturus and Fructus Aurantii seu Ponciri and is widely used in weight loss and weight management products, is a highly potent and selective NMU2R agonist. Recently, we found that p-synephrine suppresses hepatic glucose production and preadipocytes differation in vitro. We suspect that, for now, the primary functions of p-synephrine, including stimulating metabolism, increasing energy levels and oxidizing fat, are mediated by NMU2R. At present study, we want to explore the effects of NMU2R on p-synephrine regulating food intake and glucose homeostasis on central nervous system and peripheral tissue such as liver and adipose tissue used viral-mediated RNAi to selectively knock down NMUR2 gene expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) and liver cells line. Moreover, we also want to know the influence of p-synephrine on the AMPK signaling, an intracellular sensor to maintain the glucose homeostasis in the hypothalamus, skeletal muscle and liver, to elucidate the molecular mechanisms of p-synephrine regulating weight and give more experimental evidence for the application of p-synephrine in future.
NMU2受体对食物摄取和能量平衡起重要作用。本项目前期研究发现,p-辛弗林是NMU2受体激动剂,能显著抑制肝细胞葡萄糖的生成以及脂肪细胞的分化。在此基础之上,本项目从中枢和外周两方面考察NMU2R对p-辛弗林调节摄食及肝脏糖脂代谢的影响,结合p-辛弗林对能量调节器AMPK信号通路的调节作用,探讨了p-辛弗林调节能量平衡的分子机制。结果表明,(1)p-辛弗林调节摄食与激活中枢 NMU2R 有关。单次或连续7天侧脑室给予p-辛弗林,可显著抑制大鼠摄食,p-辛弗林组体重明显降低,且p-辛弗林浓度依赖性地抑制了大鼠下丘脑中促食肽的表达,促进抑食肽的表达。(2)p-辛弗林通过部分地激活外周NMU2R来达到抑制摄食的作用。连续灌胃给予p-辛弗林显著抑制高脂大鼠每日摄食,明显降低p-辛弗林组体重,抑制大鼠血糖、甘油三酯、胆固醇的升高,显著降低血清中Ghrelin的含量,显著增加Nesfatin的含量;鉴于p-辛弗林能够穿透血脑屏障,利用NMU2R shRNA重组腺相关病毒载体敲除了大鼠侧脑室NMU2R表达后,再灌胃p-辛弗林,发现下丘脑NMU2R敲除对p-辛弗林调节的大鼠摄食及体重有抑制作用。(3)p-辛弗林在外周组织能减少葡萄糖积累,诱导葡萄糖消耗,抑制脂肪细胞分化。p-辛弗林能通过调节肝细胞中能量传感器 AMPK 活性,抑制肝脏葡萄糖异生关键酶PEPCK和G6Pase,进而抑制肝细胞葡萄糖的生成,而干扰了NMU2R后,p-辛弗林的作用也被显著抑制;另外p-辛弗林通过抑制PPARγ的表达而显著抑制脂肪细胞分化。本研究阐明了p-辛弗林调节大鼠食物摄取及代谢的能量调节机制,为p-辛弗林的临床应用提供更多的科学依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1111/jfbc.12777
发表时间:2019-04-01
期刊:JOURNAL OF FOOD BIOCHEMISTRY
影响因子:4
作者:Guo, Lixia;Yin, Zhongyi;Zheng, Xuxu
通讯作者:Zheng, Xuxu
DOI:--
发表时间:2019
期刊:食品科学
影响因子:--
作者:郭莉霞;张永红;殷钟意;蒲语涵;郑旭煦
通讯作者:郑旭煦
DOI:10.1111/jfbc.13033
发表时间:2019-09-04
期刊:JOURNAL OF FOOD BIOCHEMISTRY
影响因子:4
作者:Guo, Li-Xia;Chen, Gang;Zheng, Xu-Xu
通讯作者:Zheng, Xu-Xu
DOI:--
发表时间:2019
期刊:生物学杂志
影响因子:--
作者:郭莉霞;殷钟意;郑旭煦
通讯作者:郑旭煦
Geniposide improves insulin production and reduces apoptosis in high glucose-induced glucotoxic insulinoma cells
京尼平苷可改善高糖诱导的糖毒性胰岛素瘤细胞的胰岛素产生并减少细胞凋亡
DOI:10.1016/j.ejps.2017.03.038
发表时间:2017-12-15
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
影响因子:4.6
作者:Guo, L. X.;Liu, J. H.;Tam, K. Y.
通讯作者:Tam, K. Y.
激活PPARα调节肝脏中IGF相关蛋白的表达影响哺乳动物的食物摄取
- 批准号:n/a
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:0.0万元
- 批准年份:2022
- 负责人:郭莉霞
- 依托单位:
国内基金
海外基金
