靶向siRNA诱导肝素酶启动子甲基化对胃癌侵袭转移的表观遗传学调控作用

肝素酶(HPA)是目前发现的体内唯一能够降解细胞外基质和基底膜中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的功能酶，能促进肿瘤侵袭、转移，但其活化机制仍不明确，靶向性抑制剂的研制有待深入。研究初步显示：肿瘤组织中HPA的高表达与HPA启动子低甲基化密切相关；靶向特异基因启动子区域CpG岛、而不是编码区的siRNA能在人类细胞中诱导DNA甲基化，导致转录水平基因沉默。本研究拟在解析胃癌HPA启动子区域甲基化状态的基础上，筛选诱导HPA启动子甲基化的siRNA序列，并建立其靶向肿瘤组织的特异性转导体系；在细胞和整体水平明确靶向siRNA诱导HPA启动子甲基化及转录沉默对胃癌侵袭、转移的调控作用；通过阻断ATP依赖性siRNA解链过程，拮抗RNA诱导转录基因沉默复合体及DNA甲基转移酶的功能，明确siRNA诱导HPA启动子甲基化的分子机制，为运用表观遗传学方法调控胃癌的侵袭、转移提供理论依据和全新的应用前景。