可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂在自身免疫疾病中的免疫调节机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81072652
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    唐炜
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3504.抗炎与免疫药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

III型可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）抑制剂DZ2002是国际上第一个作用于SAHH酶靶点的免疫抑制化合物，前期研究发现，DZ2002通过直接或间接的作用，改变了初始T细胞选择性分化的微环境，影响了机体IL-17上下游信号途径，一方面抑制了炎症细胞向靶器官的趋化聚集，另一方面可能通过对效应T细胞或调节性T细胞的影响，产生对系统性红斑狼疮小鼠的治疗作用。本项目以靶标明确的具有免疫抑制活性的DZ2002作为研究对象，围绕IL-17和Th17细胞，利用国际公认的系统性红斑狼疮实验动物NZBW/F1小鼠模型，研究SAHH抑制剂对狼疮小鼠机体免疫网络的影响，阐明SAHH抑制剂在自身免疫疾病中的免疫调节机制，并通过药物反向寻找靶点的研究方法，逆向寻找基于IL-17的自身免疫性疾病的干预靶点。该研究将丰富并拓宽SAHH抑制剂的应用领域，并且有可能促进自身免疫性疾病治疗新靶点的发现。

结项摘要

III 型可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）抑制剂DZ2002 是国际上第一个作用于SAHH 酶靶点的免疫抑制化合物，前期研究发现，DZ2002 通过直接或间接的作用，改变了初始T 细胞选择性分化的微环境，影响了机体IL-17 上下游信号途径，一方面抑制了炎症细胞向靶器官的趋化聚集，另一方面可能通过对效应T 细胞或调节性T 细胞的影响，产生对系统性红斑狼疮小鼠的治疗作用。本项目以靶标明确的具有免疫抑制活性的DZ2002 作为研究对象，围绕IL-17 和Th17 细胞，利用国际公认的系统性红斑狼疮实验动物NZBW/F1 小鼠模型，研究SAHH 抑制剂对狼疮小鼠机体免疫网络的影响，阐明SAHH 抑制剂在自身免疫疾病中的免疫调节机制，并通过药物反向寻找靶点的研究方法，逆向寻找基于IL-17 的自身免疫性疾病的干预靶点。该研究将丰富并拓宽SAHH抑制剂的应用领域，并且有可能促进自身免疫性疾病治疗新靶点的发现。.本项目深入研究了DZ2002对免疫系统各主要细胞群功能的影响，证实 DZ2002在体外和体内实验中可选择性地调控固有免疫及适应性免疫系统细胞因子微环境并减少中性粒细胞在炎症部位的浸润。随后，在人类SLE的经典的动物模型——雌性NZB/NZW F1小鼠上，DZ2002表现出显著的治疗效果，提示其具有开发成治疗SLE新药的潜能。本论文研究结果表明DZ2002显著改善狼疮相关症状，其作用与影响DC的功能特性继而调节T细胞分化异常的微环境有关。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Artemisinin analogue SM934 ameliorates murine experimental autoimmune encephalomyelitis through enhancing the expansion and functions of regulatory T cell.
青蒿素类似物 SM934 通过增强调节性 T 细胞的扩增和功能改善小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0074108
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li X;Li TT;Zhang XH;Hou LF;Yang XQ;Zhu FH;Tang W;Zuo JP
  • 通讯作者：
    Zuo JP
Astragaloside II triggers T cell activation through regulation of CD45 protein tyrosine phosphatase activity
黄芪甲苷 II 通过调节 CD45 蛋白酪氨酸磷酸酶活性触发 T 细胞激活
  • DOI：
    10.1038/aps.2012.208
  • 发表时间：
    2013-04-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Wan, Chun-ping;Gao, Li-xin;Zuo, Jian-ping
  • 通讯作者：
    Zuo, Jian-ping
Mycophenolic acid derivative 118 improves outcome of skin grafts by suppressing IL-17 production
霉酚酸衍生物 118 通过抑制 IL-17 的产生来改善皮肤移植的效果
  • DOI：
    10.1038/aps.2013.14
  • 发表时间：
    2013-05
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Zhou, Yu;Tang, Wei;Duan, Wen-hu;Zuo, Jian-ping
  • 通讯作者：
    Zuo, Jian-ping
Oral Administration of Artemisinin Analog SM934 Ameliorates Lupus Syndromes in MRL/lpr Mice by Inhibiting Th1 and Th17 Cell Responses
口服青蒿素类似物 SM934 通过抑制 Th1 和 Th17 细胞反应改善 MRL/lpr 小鼠狼疮综合征
  • DOI：
    10.1002/art.30392
  • 发表时间：
    2011-08-01
  • 期刊：
    ARTHRITIS AND RHEUMATISM
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hou, Li-Fei;He, Shi-Jun;Zuo, Jian-Ping
  • 通讯作者：
    Zuo, Jian-Ping
Synthesis and Immunomodulating Activity of New Analogues of Fingolimod
芬戈莫德新类似物的合成及其免疫调节活性
  • DOI：
    10.1002/ardp.201100092
  • 发表时间：
    2012-02-01
  • 期刊：
    ARCHIV DER PHARMAZIE
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Feng, Xiang-Jun;Yang, Xiao-Ying;Lu, Wei
  • 通讯作者：
    Lu, Wei

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    卢红艳;张婷;王秋霞;唐炜
  • 通讯作者：
    唐炜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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