可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂在自身免疫疾病中的免疫调节机制研究

III 型可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）抑制剂DZ2002 是国际上第一个作用于SAHH 酶靶点的免疫抑制化合物，前期研究发现，DZ2002 通过直接或间接的作用，改变了初始T 细胞选择性分化的微环境，影响了机体IL-17 上下游信号途径，一方面抑制了炎症细胞向靶器官的趋化聚集，另一方面可能通过对效应T 细胞或调节性T 细胞的影响，产生对系统性红斑狼疮小鼠的治疗作用。本项目以靶标明确的具有免疫抑制活性的DZ2002 作为研究对象，围绕IL-17 和Th17 细胞，利用国际公认的系统性红斑狼疮实验动物NZBW/F1 小鼠模型，研究SAHH 抑制剂对狼疮小鼠机体免疫网络的影响，阐明SAHH 抑制剂在自身免疫疾病中的免疫调节机制，并通过药物反向寻找靶点的研究方法，逆向寻找基于IL-17 的自身免疫性疾病的干预靶点。该研究将丰富并拓宽SAHH抑制剂的应用领域，并且有可能促进自身免疫性疾病治疗新靶点的发现。.本项目深入研究了DZ2002对免疫系统各主要细胞群功能的影响，证实 DZ2002在体外和体内实验中可选择性地调控固有免疫及适应性免疫系统细胞因子微环境并减少中性粒细胞在炎症部位的浸润。随后，在人类SLE的经典的动物模型——雌性NZB/NZW F1小鼠上，DZ2002表现出显著的治疗效果，提示其具有开发成治疗SLE新药的潜能。本论文研究结果表明DZ2002显著改善狼疮相关症状，其作用与影响DC的功能特性继而调节T细胞分化异常的微环境有关。