人类基因组中等位基因在父源和母源的基因组中的特异表达和基因印记

Imprinted genes show allele-specific expression because of different epigenetic modification between parental alleles. They play important roles in human embryo development and some diseases. However, due to limitation of technology, the understanding of imprinted genes and imprinting control regions (ICRs) in human genome is not complete until now. This project will establish human parthenogenetic (PG) or androgenetic (AG) embryos, and study the allelic expression in paternal and maternal genome at whole genome scale by mean of single cell transcriptome and DNA methylome sequencing. The purpose of study is to find previous unknown imprinted genes and ICRs in human genome, and to investigate the mechanism of how ICRs regulate allelic expression of imprinted genes. This study will deepen the understanding of human embryo development. In clinic application, the uncovered imprinted genes and ICRs in this study can be used as candidate molecular targets for prenatal genetic diagnosis and screening.

印记基因因亲本间差异的表观遗传学修饰而只在特定亲本表达，其在胚胎发育和一些人类疾病产生过程发挥至关重要作用。然而因为技术的限制，目前对人类基因组中的印记基因和印记调控区域了解还非常不全面。本课题基于建立的人类孤雄、孤雌胚胎，使用单细胞转录组及DNA甲基化组的测序方法，在全基因组水平研究等位基因在父源和母源的基因组中的特异表达；寻找人类基因组里新的印记基因及其印记调控区域，探究印记调控区域对印记基因表达调控的作用机制。此研究将有助于深入了解人类的胚胎早期发育。在临床应用上，本课题中找到的新印记基因和印记调控区域可以作为胎儿产前遗传学诊断和筛选的潜在分子靶标。

人类精子和卵细胞之间的染色质表观遗传状态存在很大差异。在受精后的早期胚胎里，父源和母源染色质会经历剧烈的表观遗传重编程，最终达到两者类似的模式。然而，父源和母源基因组是否在人类合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）中发挥不同的作用目前尚不清楚。为了回答上述问题，我们成功建立了人类孤雌、孤雄单倍体胚胎，并收集了着床前胚胎进行了转录组比较分析。研究结果揭示人类ZGA在孤雄和二倍体胚胎的8-细胞阶段启动，但在孤雌胚胎的桑葚胚阶段才启动。不同于人类胚胎，小鼠胚胎的ZGA在孤雄、孤雌胚胎的同一阶段发生。进一步的机制探索发现，在8-细胞阶段，灵长类特异的ZNF675在孤雄胚胎中特异性高表达，而且ZNF675在人类ZGA中发挥重要作用。另外，孤雄特异性高表达的LSM1对人类母源RNA降解和ZGA也很重要。ZNF675与LSM1的孤雄特异性高表达与孤雄特异的染色质开放性相关联。人类二倍体胚胎的转录组数据也支持ZNF675与LSM1的父源特异性表达。综上，我们的研究结果发现人类的ZGA起始于父源基因组。另外，我们鉴定出95个潜在的人类印记基因及其印记调控区域，其中包括85个先前未报道的印记基因。我们的数据还揭示了亲本特异的H3K27me3修饰及DNA甲基化协同抑制人类早期胚胎里的基因表达。综上，人类胚胎里的亲本特异性表观状态在亲本特异性基因表达调控中发挥重要作用。

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