铜和HIF-1在股骨头坏死发病机制及骨坏死修复中的作用

The most important reason for osteonecrosis of the femoral head (ONFH) is ischemia and hypoxia results from many factors which leads to bone tissue necrosis and the depression of osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells (BMSCs) and subsequently results in decreased bone repair capability. Hypoxia of tissue and cells can up-regulate the activity of hypoxia-induced factor-1 signal to promote angionenesis and osteogenesis. In this process, copper is a imperative factor and can allover up-regulate the activity of HIF-1 signal. In this study, we plan to use the rabbit glucocorticoid-induced ONFH model to explore whether HIF-1 signal could be activated by hypoxia environment in ONFH, and why it can not promote effective angiogenesis and osteogenesis to repair necrotic bone, if it’s due to abnormal expression of HIF-1 signal or insufficient copper content in local tissue. Moreover, we will research whether the angiogenesis and osteogenesis effect could be enhanced to repair the necrotic bone through properly increase the local copper ion concentration in necrotic area of the femur head by implanting the copper-containing mesoporous n-CDHA-MAC bioactive scaffold combined with BMSCs in the necrotic zone of femoral head to provide the requisite biological and biomechanical environment for repairmen of the necrotic zone. And finally, with those studies above, we try to explore the pathogenesis of ONFH, and to search for basic theories and new thoughts for early treatment of ONFH.

各种因素导致的股骨头内缺血缺氧以及骨髓基质干细胞(BMSC)成骨分化能力下降是股骨头坏死(ONFH)的重要原因，但其具体机制不清，目前也无早期修复ONFH、避免关节面塌陷的有效方法。组织缺氧可激活低氧诱导因子-1 (HIF-1)信号通路，促进成血管和成骨，铜是该通路的必须因子，其缺失会导致该通路活性下降，而适当补充可全面上调此通路活性。本课题利用激素性兔ONFH模型，探索ONFH局部低氧环境能否、以及如何激活HIF-1通路，以及为何不能有效的促进成血管和成骨，其是否与HIF-1通路活性或局部组织铜含量异常有关；以及用掺铜n-CDHA-MAC支架复合兔BMSC植入股骨头坏死区提供骨修复必要的生物学和生物力学环境，通过材料降解均匀缓释铜来研究局部适当补充铜离子能否上调HIF-1通路活性、促进成血管、成骨、修复骨坏死。由此进一步探索ONFH的病理机制，并为ONFH早期治疗提供理论基础和新的思路。

各种因素导致的股骨头内缺血缺氧以及骨髓基质干细胞(BMSC)成骨分化能力下降是股骨头坏死(ONFH)的重要原因，但其具体机制不清，目前也无早期修复ONFH、避免关节面塌陷的有效方法。组织缺氧可激活低氧诱导因子-1 (HIF-1)信号通路，促进成血管和成骨，铜是该通路的必须因子，其缺失会导致该通路活性下降，而适当补充可全面上调此通路活性。前期研究证明：纳米缺钙羟基磷灰石氨基酸共聚物（CDHA/MAC）具有良好的组织相容性，同时能够提供一定的力学支撑。我们利用湿法掺铜的方式和注塑发泡法，制备了含不同铜离子浓度的CDHA/MAC支架。为实现研究目标，项目组从以下几个方面进行了研究：首先是材料的合成制备。我们成功合成了掺铜CDHA/MAC支架，制作简单，无细胞毒性，具有良好的孔隙率和生物力学性能，同时，降解速率适中，降解过程中未见支架材料的崩塌，是一种潜在的可用于临床的骨组织修复可降解材料。其次，我们研究了不同支架材料对于骨组织的修复作用，我们将不同含铜量的支架材料和间充质干细胞（BMSC）共培养，测量其细胞毒性及成骨作用，获得最佳材料掺铜浓度，再进一步运用动物实验，通过影像学评价、H&E染色和免疫组化等方式验证掺铜CDHA/MAC对于骨组织的修复再生作用。最后项目组成功证实了掺铜CDHA/MAC对骨组织的修复具有重要作用。本项目研究结果将为ONFH的早期治疗提供一定的理论基础，通过利用合成生物支架材料延缓或治愈股骨头坏死，推迟患者接受全髋关节置换的时间，同时也能为ONFH的机制研究提供一定的方向，具有重要的科学意义。

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