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帕金森病基因VPS35突变致内体溶酶体DAT转运障碍的机制研究
结题报告
批准号:
81671102
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
裴中
依托单位:
学科分类:
H0904.运动障碍性疾病
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
卢锡林、黄颐、梁凤银、何小飞、冯璐扬、曾译萱、郭文苑、江璐璐、欧阳向硕
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中文摘要
多巴胺系统在帕金森病(PD)中处于核心地位。内体溶酶体紊乱是PD的重要机制。内体溶酶体紊乱如何直接影响多巴胺系统是理解PD发病的关键问题。神经元间多巴胺的稳态有赖于膜上多巴胺转运体(DAT)的功能,而内体溶酶体负责DAT的代谢与转运。VPS35是内体溶酶体中的分选蛋白,其D620N突变导致典型的PD。我们发现VPS35可以直接与DAT结合,D620N突变导致膜上DAT减少及多巴胺能神经元退变。PD基因α-synuclein和LRRK2是内体溶酶体相关基因,前者可直接结合DAT而后者与VPS35直接关联。我们认为VPS35-DAT通路是内体溶酶体与PD之间的重要桥梁,而α-synuclein和LRRK2可能参与其中。本课题以细胞、线虫及动物为平台,研究VPS35致DAT膜上减少的机制,探索α-synuclein和LRRK2的在其中的作用,为确定VPS35靶点及PD内体溶酶体机制提供新的思路。
英文摘要
Dopamine has a central role in Parkinson’s disease (PD) and endo-lysosome dysfunction is a major pathophysiological pathway of PD. The direct link between Dopamine disturbances and endo-lysosome dysfunction is a key to understanding the role of endo-lysosome dysfunction in PD. DAT is responsible for dopamine homeostasis. The membrane stability of DAT is maintained via e endolysosomal system. VPS35 is a key protein of endo-lysosomal system and responsible for redistribution of molecules. Our preliminary data suggests that VPS35 can directly interact with DAT whereas VPS35 D620N mutation reduces membrane DAT, leading to dopamine neuron degeneration. Endo-lysosomal PD gene α-synuclein and LRRK2 have direct interaction with DAT and VPS35, respectively. Therefore, we propose to study the molecular mechanism underlying VPS35 D620N-induced loss of membrane DAT and the potential role of α-synuclein and LRRK2 in cell, elegans and animal models. We believe that our proposed study is likely to provide insight in pathogenesis of VPS35-related PD as well as other forms of PD, which may identify new PD therapeutic targets.
帕金森病(PD)是中枢神经系统变性疾病,多巴胺系统在PD中处于核心地位。神经元间多巴胺的稳态有赖于膜上多巴胺转运体(DAT)的功能,而内体溶酶体负责DAT的代谢与转运。VPS35是内体溶酶体中的分选蛋白,其D620N突变导致典型的PD。我们在前期的基础上进一步研究VPS35致DAT膜上减少的机制,探索α-synuclein和LRRK2在其中的作用。我们根据计划首先建立了细胞、线虫模型,对VPS35与DAT的关系及其相关功能进行研究,发现VPS35 D620N突变可以造成DAT在循环内体中的功能障碍,导致DAT异常累积在早期内体,进而引起多巴胺能神经系统的障碍。同时,在腺相关病毒介导的过表达VPS35小鼠模型中发现过表达VPS35 D620N会导致纹状体中膜上DAT水平明显下降而DAT总蛋白水平相反有所上升。接着我们进一步探究了VPS35突变小鼠的PD相关病理改变及行为异常,提示VPS35 D620N导致细胞膜上DAT水平下降,突触间隙多巴胺清除减少,早期表现为过度兴奋。多巴胺在突触间隙聚集加重黑质多巴胺能神经元应激,最终导致神经元退变。此外,我们通过前期工作中建立了LRRK2的转基因线虫,发现G2019S突变的线虫增加了线虫对氧化应激剌激的敏感性。我们再利用牙龈卟啉单胞菌(PG)建立了LRRK2脑肠轴模型,该模型成功的复制了多巴胺神经元的退变,为进一步研究在体LRRK2与α-synuclein与VPS35打下了基础。 我们发现PG菌诱导LRRK2-R1441G的肠道α-synuclein的聚集增加及黑质多巴胺能神经元退变,并都与LRRK2的激酶活性有关。PG菌诱导LRRK2-R1441G的脑小胶质细胞活化及外周血中的IL-17A升高,提示LRRK2-R1441G脑的神经炎症可能是通过外周循环的炎症介质所介导。同时我们还发现LRRK2与AQP4及VPS35与AQP4存在相互作用。本研究为发现VPS35的致病机理及新治疗靶点提供基础。在研期间,我们共发表论文SCI论文17篇,其中4篇影响因子大于5分,完成目标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Chronic colitis induces meninges traffic of gut-derived T cells, unbalances M1 and M2 microglia/macrophage and increases ischemic brain injury in mice
慢性结肠炎会诱导肠源性 T 细胞进入脑膜,使 M1 和 M2 小胶质细胞/巨噬细胞失衡,并增加小鼠缺血性脑损伤
DOI:10.1016/j.brainres.2018.11.019
发表时间:2019-03-15
期刊:BRAIN RESEARCH
影响因子:2.9
作者:Feng, Yukun;He, Xiaofei;Li, Zhendong
通讯作者:Li, Zhendong
hUCMSCs Mitigate LPS-Induced Trained Immunity in Ischemic Stroke.
hUCMSC 减轻缺血性中风中 LPS 诱导的训练免疫
DOI:10.3389/fimmu.2020.01746
发表时间:2020
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:Feng YW;Wu C;Liang FY;Lin T;Li WQ;Jing YH;Dai P;Yu HX;Lan Y;Pei Z;Xu GQ
通讯作者:Xu GQ
G2019S LRRK2 Increases Stress Susceptibility Through Inhibition o DAF-16 Nuclear Translocation in a 14-3-3 Associated-Manner in Caenorhabditis elegans
G2019S LRRK2 通过以 14-3-3 相关方式抑制 DAF-16 核易位来增加秀丽隐杆线虫的应激敏感性
DOI:10.3389/fnins.2018.00782
发表时间:2018-11-07
期刊:FRONTIERS IN NEUROSCIENCE
影响因子:4.3
作者:Long, Simei;Guo, Wenyuan;Pei, Zhong
通讯作者:Pei, Zhong
DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.002059
发表时间:2019
期刊:重庆医科大学学报
影响因子:--
作者:裴中;吴腾腾
通讯作者:吴腾腾
Overexpression of Slit2 improves function of the paravascular pathway in the aging mouse brain.
Slit2的过度表达可改善衰老小鼠大脑中血管旁通路的功能
DOI:10.3892/ijmm.2018.3802
发表时间:2018-10
期刊:International journal of molecular medicine
影响因子:5.4
作者:Li G;He X;Li H;Wu Y;Guan Y;Liu S;Jia H;Li Y;Wang L;Huang R;Pei Z;Lan Y;Zhang Y
通讯作者:Zhang Y
T细胞NLRP3在帕金森病免疫炎症中的作用机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    裴中
  • 依托单位:
帕金森病基因LRRK2通过肠脑轴介导α-突触核蛋白脑内聚集的炎性机制研究
  • 批准号:
    82071255
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    裴中
  • 依托单位:
脑微出血通过凋亡相关微粒蛋白介导脑淀粉样血管病病理生理的实验研究
  • 批准号:
    81873751
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    裴中
  • 依托单位:
Parkin和KIF5A在帕金森病基因LRRK2线粒体动态平衡紊乱中的作用机制
  • 批准号:
    81371255
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    裴中
  • 依托单位:
LRRK2与14-3-3蛋白相互作用在帕金森病发病机制中的研究
  • 批准号:
    30770766
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    裴中
  • 依托单位:
国内基金
海外基金