STING-TBK1信号通路在非酒精性脂肪性肝病肝脏炎症中的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870407
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    61.0万
  • 负责人：
    魏来
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasing gradually, and its natural history includes non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC). So human health will be endangered seriously in the process from NASH to HCC. At present, the pathogenesis of NAFLD is not clear completely. Inflammation is the major feature of NASH that is different from steatosis, and inflammation of NASH is associated with steatosis. Studies have shown that STING-TBK1 signaling pathway is involved in the inflammatory response of infected and immune-related diseases, and STING-TBK1 signaling pathway is related to the regulation of fat metabolism. Our previous study found that STING-TBK1 signaling pathway is involved in liver inflammation and long-chain fatty acid synthesis in mouse NAFLD. But the important role of STING-TBK1 signaling pathway in the pathogenesis of NAFLD inflammation and lipid metabolism is not clear completely. In this study, we will illustrate and verify the relationship between the key mechanisms of STING-TBK1 signaling pathway and the occurrence, development and regression of hepatic steatosis and inflammation in NAFLD mouse model and NAFLD population, it may propose a new mechanism for the occurrence and development of NAFLD.
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行率逐年升高，其自然史包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、并可能经过肝脏纤维化最终进展成肝硬化和肝细胞癌（HCC），严重危害人类健康。炎症是NASH有别于肝脏脂肪变的主要标志，而NASH的炎症与脂肪变有关。研究表明STING-TBK1信号通路参与了感染和免疫相关疾病的炎症反应，同时STING-TBK1信号通路参与了脂肪代谢的调节。我们的前期研究发现STING-TBK1信号通路蛋白分子参与了小鼠NAFLD肝脏炎症和长链脂肪酸的合成。但是关于该通路在NAFLD肝脏炎症和脂肪变的具体分子机制尚不清楚。本研究拟通过NAFLD动物模型和NAFLD人群肝组织来研究和验证STING-TBK1信号通路的关键机制与NAFLD肝脏脂肪变及炎症发生、发展和消退的相关性, 可能会提出NAFLD发生发展的新机制。

结项摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行率逐年升高，其自然史包括非酒精性脂肪肝（NAFL.）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、并可能经过肝脏纤维化最终进展成肝硬化和肝细胞癌（HCC），严重危害人类健康。天然免疫在NAFLD的发病机制中占有重要地位。干扰素基因激活蛋白（STING）是天然免疫的重要分子，研究表明STING参与了感染和免疫性疾病时机体的炎症反应和脂肪代谢。本研究通过检测NAFLD小鼠模型和患者肝脏中STING表达，分析STING与NAFLD进展的关系并探讨STING-TBK1信号参与NAFLD发生发展的可能机制。研究发现，与正常饮食小鼠肝组织相比，MCD小鼠模型肝组织中STING mRNA及蛋白水平显著升高，并且与肝脏炎症和纤维化程度呈正相关。与健康对照肝组织相比，NASH患者肝组织样本中STING+细胞数显著增加。STING主要在巨噬细胞表达，包括单核细胞来源的巨噬细胞（MoMFs，CCR2+, S100A9+），Kupffer细胞（CD68+）和CD163+巨噬细胞。与健康对照相比，NASH纤维化患者肝组织中STING+/CCR2+细胞和STING+/S100A9+细胞数显著增加，且与肝脏炎症水平和纤维化程度呈正相关。STING+/CD68+和STING+/CD163+细胞数仅在NASH严重纤维化肝组织中增加，且仅与肝纤维化程度呈正相关。与健康对照肝组织相比，NASH患者肝组织中STING+/p-TBK1+细胞数显著增加。为了解STING是否通过激活TBK1参与NASH进展，体外实验将THP-1巨噬细胞和LX2肝星状细胞共培养发现，THP-1巨噬细胞中p-TBK1的表达及IL1β和IL6的mRNAs水平显著升高。当THP-1巨噬细胞中STING激活后，共培养体系中LX2细胞的α-SMA的表达水平及Col1a1、纤维连接蛋白和TGFβ1的mRNAs水平显著升高，共培养上清中细胞因子IL1β的水平显著升高。总之，肝组织中STING的表达与NAFLD进展相关。STING+巨噬细胞，尤其是STING+MoMFs与NAFLD患者肝组织炎症和纤维化进展成正相关，且有可能是通过巨噬细胞中STING-TBK1信号通路的激活来调控炎症和纤维化进展。因此，MoMFs中STING表达增加可能是NAFLD进展的诱导因素，将来有可能成为NAFLD诊断治疗的新靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
qFIBS: A Novel Automated Technique for Quantitative Evaluation of Fibrosis, Inflammation, Ballooning, and Steatosis in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis.
qFIBS：一种新颖的自动化技术，用于定量评估非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化、炎症、气球样膨胀和脂肪变性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Hepatology
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Liu F;Goh GB;Tiniakos D;Wee A;Leow WQ;Zhao JM;Rao HY;Wang XX;Wang Q;Wan WK;Lim KH;Romero-Gomez M;Petta S;Bugianesi E;Tan CK;Harrison SA;Anstee QM;Jason Chang PE;Wei L
  • 通讯作者：
    Wei L
Appendicular Skeletal Muscle Index and HbA1c Evaluate Liver Steatosis in Patients With Metabolic Associated Fatty Liver Disease.
阑尾骨骼肌指数和 HbA1c 评估代谢相关脂肪肝患者的肝脏脂肪变性
  • DOI：
    10.3389/fmed.2022.919502
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in medicine
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
  • 通讯作者：
Attitudes of Chinese Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease Toward Participation in Clinical Trials from a National Multicenter Survey
全国多中心调查显示中国非酒精性脂肪肝患者对参与临床试验的态度
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Ther Innov Regul Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Rui Huang;Huiying Rao;Fangfang Lv;Yuemin Nan;Wanhua Ren;Yan Huang;Jun Li;Hong Tang;Yuan Huang;Naga Chalasani;Lai Wei
  • 通讯作者：
    Lai Wei
Developing a New qFIBS Model Assessing Histological Features in Pediatric Patients With Non-alcoholic Steatohepatitis.
开发一种新的 qFIBS 模型来评估非酒精性脂肪性肝炎儿科患者的组织学特征
  • DOI：
    10.3389/fmed.2022.925357
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN MEDICINE
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Liu, Feng;Wei, Lai;Leow, Wei Qiang;Liu, Shu-Hong;Ren, Ya-Yun;Wang, Xiao-Xiao;Li, Xiao-He;Rao, Hui-Ying;Huang, Rui;Wu, Nan;Wee, Aileen;Zhao, Jing-Min
  • 通讯作者：
    Zhao, Jing-Min
STING expression in monocyte-derived macrophages is associated with the progression of liver inflammation and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease
单核细胞源性巨噬细胞中 STING 的表达与非酒精性脂肪肝患者肝脏炎症和纤维化的进展相关
  • DOI：
    10.1038/s41374-019-0342-6
  • 发表时间：
    2020-04-01
  • 期刊：
    LABORATORY INVESTIGATION
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Wang, Xiaoxiao;Rao, Huiying;Wei, Lai
  • 通讯作者：
    Wei, Lai

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其他文献

D3He爆推靶质子源优化模拟研究
  • DOI：
    10.11884/hplpb202234.220199
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    强激光与粒子束
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐秋月;周佳欣;单连强;田超;杨祖华;张天奎;王为武;滕建;邓志刚;袁宗强;张锋;齐伟;刘东晓;范全平;魏来;周维民;谷渝秋
  • 通讯作者：
    谷渝秋
Mutual-radiation efficiency estimation of vibration modes by FEM and BEM software
利用FEM和BEM软件估计振动模式的相互辐射效率
  • DOI：
    10.1177/14613484211073274
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Low Frequency Noise Vibration and Active Control
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    魏来;黎胜
  • 通讯作者：
    黎胜
Modal parameter calculation for viscoelastic composite structures from reduced order models
从降阶模型计算粘弹性复合材料结构的模态参数
  • DOI：
    10.1007/s00419-021-01936-y
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    Archive of Applied Mechanics
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    魏来;黎胜
  • 通讯作者：
    黎胜
髓源抑制细胞对HBV转基因小鼠肝脏炎症损伤抑制作用的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华实验和临床感染病杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈衍辉;魏来;曾辉;陈红松
  • 通讯作者：
    陈红松
基于RDA的标签与书目数据关联方法初探
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    图书情报工作
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    魏来;王雯霞
  • 通讯作者：
    王雯霞

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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