介孔硅纳米粒子装载lnc-EIF4G3-2:1 siRNA治疗碘抵抗性甲状腺癌的研究

131I treatment is the only method to eliminate the residual thyroid cancer focus in postoperative patient with local or distant metastasis. Once thyroid cancer turned to 131I refractory phenotype, patients’ prognosis would be remarkably influenced. In our previous study, we establish the model of 131I refractory thyroid cancer cell line, Lnc-EIF4G3-2:1 was obviously upregulated in 131I refractory cell lines with LncRNA microarray filtration, Lnc-EIF4G3-2:1 siRNA interference could increase the sensitivity of thyroid cancer to 131I treatment. In this project, mesoporous silica nanoparticle was implied to target delivery of Lnc-EIF4G3-2:1 siRNA to 131I refractory thyroid cancer cell and the therapeutic feasibility would be analyzed. At the same time, we would demonstrate if high EIF4G3-2:1 could inhibit PARP-1 expression which is a DNA damage repair related enzyme to induce 131I resistance. Above results aimed to explore new therapeutic target in 131I refractory thyroid cancer, extend the application of mesoporous silica nanoparticle therapy in target therapy of malignant tumor and provide theoretical basis to 131I refractory treatment in clinical.

对于局部或者远处转移的甲状腺癌患者，术后131I治疗是清除残余甲状腺癌病灶的唯一方式。然而一旦出现131I抵抗，对患者预后会造成严重影响。在之前的研究中，我们建立了131I耐受的甲状腺癌细胞系，通过LncRNA芯片检测发现lnc-EIF4G3-2:1的表达在131I抵抗甲状腺癌细胞系中显著升高，siRNA抑制该LncRNA后甲状腺癌131I敏感性增加。因此本课题拟构建介孔硅纳米粒子作为EIF4G3-2:1 siRNA的定向运输载体，探讨EIF4G3-2:1 siRNA治疗碘难治性甲状腺癌的可行性。同时论证EIF4G3-2:1是否能通过抑制DNA修复相关酶PARP-1的表达引起甲状腺癌细胞131I抵抗。研究结果有助于提供新的碘难治性甲状腺癌的治疗靶点，扩展介孔硅纳米粒子载体在肿瘤靶向治疗的应用，为人体内治疗难治性甲状腺癌提供理论基础。

本项目主要探讨了纳米粒子系统靶向治疗碘抵抗性甲状腺癌的研究，成果分为3部分。.成果1：研究通过HMSN装载索拉非尼用于难治性甲状腺癌治疗，发现在转铁蛋白修饰后的HMSN较普通HMSN及单纯索拉非尼治疗在体内及体外实验中具有更好的治疗效果。1：首先我们在实验室中建立了中空介孔硅二氧化硅的粒子，在电子显微镜下观察发现纳米粒子性质均一，直径处于200nm左右，同时对纳米粒子的直径分布进行了计算，确认了纳米粒子的均一性。探讨了介孔硅纳米粒子连接上转铁蛋白后光谱吸收峰的变化。并且发现了转铁蛋白修饰后的中空介孔硅纳米粒子可以更稳定在血液中保证稳定的状态。2：在体外实验中发现了转铁蛋白包裹的介孔硅纳米粒子可以更好的被细胞吞噬吸收，荧光显示有更高的比例转铁蛋白修饰粒子处于细胞内。3：在体外BCPAP和TPC-1细胞中发现转铁蛋白修饰的介孔硅纳米粒子具有更好的治疗效果，包裹索拉非尼后对肿瘤细胞的杀伤性更好，同时细胞的凋亡率显著增加。同时检.测了索拉非尼相关的靶向治疗的RAF通路，发现该通路的表达显著下降。4：在体内实验中发现了转铁蛋白包裹的介孔硅纳米粒子可以更好的被小鼠种植的肿瘤组织吞噬吸收，并且对肿瘤组织具有更好的抑制效果。.成果2：探讨了甲状腺癌中CDCA8基因和甲状腺癌的相关性，通过难治性甲状腺癌的芯片探索，发现了CDCA8基因的表达和甲状腺癌细胞的增殖和恶性倾向密切相关。1：在CDCA8基因沉默后发现甲状腺癌细胞的增殖被显著抑制，同时甲状腺癌细胞的侵袭能力显著下降。2：在CDCA8沉默的甲状腺癌细胞中行蛋白芯片的筛选，发现CKD1基因的表达和CDCA8的表达显著相关 3：对CKD1基因进行干扰后发现CKD1的基因表达亦和甲状腺癌的恶性特征表达显著相.关。4：动物实验中发现CDCA8的基因表达和甲状腺癌移植瘤的增殖密切相关。5：尝试性的探讨采用细胞膜仿生系统颗粒搭载CDCA8干扰RNA进行甲状腺癌治疗的探.索.成果3：构建了TSHR受体抗体修饰的细胞膜粒子针对难治性甲状腺癌进行治疗 1：构建了TSHR抗体受体修饰的TPC-1甲状腺乳头状癌细胞膜颗粒 2：验证了这种粒子TSHRTRAB能更好的被甲状腺癌细胞系摄取。3：在粒子中装载司美替尼药用于靶向治疗。4：细胞实验中证实这种粒子可以抑制TPC-1和BCPAP细胞系的增殖。5：动物实验中验证这种粒子的作用。

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