组蛋白去乙酰化酶调控基质金属蛋白酶改善射血分数保留型心力衰竭作用及机制

The incidence of ejection fraction-preserved heart failure (HFpEF) is significantly increased, and myocardial fibrosis is one of the main causes of diastolic heart failure. Histone deacetylase (HDAC) affects myocardial fibrosis through cell proliferation, migration, and gene regulation, while matrix metalloproteinase (MMP) is related to the deposition of extracellular matrix in myocardial fibrosis. .We hypothesize that HDAC5 affects myocardial fibrosis by regulating MMP2 activity, thereby leading to diastolic dysfunction in heart failure. We established a diastolic heart failure model in HDAC5 deficient mice. We will use adenovirus to overexpress HDAC5 genes and try to reduce HDAC5 expression using siRNA technology..We will perform a proteome array to investigate how HDAC5 works to regulate the myocardial infarction in diastolic heart failure model. We will study the regulation of HDAC5-MMP2 signaling pathway in myocardial fibrosis. .The new mechanism of extracellular matrix protein secretion by fibroblasts provides clues and theoretical basis for the research and development of new therapeutic drugs for diastolic heart failure.

近年来射血分数保留型心力衰竭的患病率明显增加，心肌纤维化是其主要的病理基础。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通过调控细胞增殖、迁移及核基因转录等过程影响心肌纤维化，而基质金属蛋白酶（MMP）通过影响细胞外基质参与心肌纤维化。在此我们提出假说HDAC5调控MMP2活性可减轻心肌纤维化，从而改善射血分数保留型心力衰竭预后。本研究以HDAC5基因缺陷小鼠建立射血分数保留型心力衰竭模型并利用基因沉默（siHDAC5），基因转染（ad-HDAC5）及Proteome array等多项先进的分子生物学技术以探明：1）在射血分数保留型心力衰竭模型中HDAC5对心肌纤维化的作用机制；2）心肌纤维化中HDAC5-MMP2信号通路可调控心肌成纤维细胞产生细胞外基质蛋白，为射血分数保留型心力衰竭的研究及开发新型治疗药物提供线索及科学理论基础。

随着人口老龄化加剧，射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, HFpEF ）严重危害着人类的健康。心肌细胞肥大、纤维化作为HFpEF的病理基础，但是其发病机制尚不完全明确。目前研究发现HDAC参与诸多心血管疾病，如肥厚型心肌病、心力衰竭，但诸多家族成员中哪一个发挥其作用尚未明确。本研究从HDAC5作为突破口，利用组织学、细胞生物学、分子生物学探索了HDAC5在HFpEF中调控作用。①探索并明确了HDAC5在HFpEF中的作用；②明确了HDAC5在HFpEF中对心功能及心脏重塑的作用；③阐明了HFpEF导致心肌细胞肥大及纤维化中HDAC5的重要调控作用；④揭示了HDAC5可能通过ERK/EGR1信号通路影响心肌肥厚及纤维化的分子机制。综上所述，我们明确了HDAC5对HFpEF的调节作用和分子机制，对高选择性HDAC抑制剂在心血管疾病靶向治疗提供了新视角。

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