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线粒体基因突变与中国汉族人原发性高血压发病的关系及其机制
结题报告
批准号:
81030002
项目类别:
重点项目
资助金额:
210.0 万元
负责人:
李泱
学科分类:
H02.循环系统
结题年份:
2014
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
李宗斌、刘昱圻、曹雪滨、霍勇、刘玲玲、朱庆磊、赵玉生、李彦华
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中文摘要
原发性高血压是最常见的心血管疾病,已成为全球范围的重大公共问题,阐明原发性高血压发生、发展机制,为临床预防和治疗高血压提供理论依据和技术支持,是目前亟待解决的难题。.本研究从线粒体基因突变入手,寻找与原发性高血压发生、发展关联的遗传学标志,探讨母系遗传因素对中国人原发性高血压发病的影响,分析具有母系遗传特点的原发性高血压患者的临床特征。检测全部22种线粒体tRNA基因在原发性高血压患者中的突变情况,明确突变对原发性高血压发生、发展的影响。构建永生淋巴细胞系和转线粒体融合细胞,探讨线粒体tRNA基因突变对细胞功能及线粒体结构与功能的影响及其机制。观察血管紧张素II、雌激素等线粒体损伤或保护性药物对携带线粒体tRNA基因突变细胞功能的影响,探讨其可能机制。合成线粒体tRNA合成酶、野生型及突变型tRNA,观察突变对线粒体tRNA氨酰化活性的影响,明确线粒体tRNA突变影响细胞功能的可能机制。
英文摘要
1 发现具母系遗传特征EH家系及散发人群与mtDNA突变密切相关: 在山西省灵丘县募集病例和正常对照各100例。发现EH患者中母系遗传特征者49人,其平均发病年龄为49  5岁;非母系遗传为59  6岁,提示具遗传早发现象。测序发现537个基因变异,其中29个位于tRNA基因,45个位于rRNA基因,10个位于D-Loop区,453个位于蛋白编码区。.发现12个具有典型母系遗传特点的家系。家系1为5代104人,对此分析发现其母系成员高血压患病率达55.6%,而非母系成员15.6%。测序分析发现为tRNAIle A4263G突变,该突变影响tRNA与氨基酸的结合。.2 发现mtDNA突变直接影响淋巴细胞线粒体和细胞功能:携带tRNAIleA4263G突变的高血压患者淋巴细胞,倍增时间较正常对照显著增加。突变细胞氧耗率仅为正常的77.8%,苹果酸呼吸率降至78%;琥珀酸呼吸降至78%;TMPD呼吸降至80%。突变型tRNAIle 前体5’末端加工效率减少约70%,突变细胞中蛋白含量减少32%、ROS为对照的117%,线粒体膜电势要较正常降低32%。.3 发现mtDNA突变引起细胞线粒体钙离子处置改变:携带A4263G突变细胞 [Ca2+]m比正常低而 [Ca2+]c升高(P<0.01)。突变细胞线粒体膜上MCU蛋白表达降低,突变致线粒体Ca2+单向转运功能下降。MCU沉默后VSMC的[Ca2+]m降低,[Ca2+]c增加,VSMC分化标志基因SM22α和SMA-actin表达上升,细胞从收缩型向合成型转化,细胞的增殖增加。.主要创新点:(1)首次提出母系遗传性高血压的概念,拓展了原有高血压遗传学研究领域。(2)发现mtDNA突变与母系遗传高血压密切相关,并通过细胞和分子水平系统的研究mtDNA突变对线粒体结构与功能的影响,从全新的角度阐述了原发性高血压发病机制。(3)初步确定MCU是线粒体钙处置及胞内钙稳定的关键分子,为EH防治提供新的作用靶点。发表论文27篇,其中SCI 14篇,单篇最高IF:9.6,他引90余次。获解放军总医院科技进步一等奖。培养博士生3名,硕士生4名,北京市科技新星2名,军队人才项目1名,获军队继续教育项目1项。
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
脂肪因子chemerin通过CMKLR1调控心房电重构在肥胖相关房颤发生中的机制研究
  • 批准号:
    82370327
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    47万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
NOX2调控钠电流在肥胖相关房颤发病中的分子机制
  • 批准号:
    82070328
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
Telomere-p53-PGC轴对心房细胞电生理和胞内Ca2+的调控在房颤中的作用及分子机制研究
  • 批准号:
    81870249
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
复极储备在心力衰竭时心律失常发生中的作用及其机制的研究
  • 批准号:
    81170177
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
p75 NTR信号途径对心肌梗死后神经增生的调控及与跨室壁电异质性的关系
  • 批准号:
    30770901
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
起搏电流在老年阵发性房颤启动中的作用
  • 批准号:
    30570739
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    26.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    李泱
  • 依托单位:
国内基金
海外基金