磷脂酶A2及鞘磷脂合成酶双功能抑制剂研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20902013
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    周璐
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

本课题针对抗动脉粥样硬化的两个重要靶标蛋白磷脂酶A2及鞘磷脂合成酶，设计具有能同时抑制两个酶活性的新型双功能抑制剂。我们根据自有的磷脂酶A2及鞘磷脂合成酶抑制剂先导化合物，分析其三维结合模型，对其进行合理拼接，设计得到同时具有两个靶标酶的活性片段的化合物，并进行计算机模拟对接分析来优化设计结果。在此基础上通过有机合成得到所设计的一系列目标化合物，并对其分别进行两个靶标酶的体外生物活性测试，磷脂酶A2的活性测试采用以ANS为荧光探针的荧光显色法，鞘磷脂合成酶的活性测试采用高效液相色谱分析法。通过对合成目标化合物的体外抑制活性测试和构效关系研究，采用混合体系活性测定方法，进一步验证双功能抑制剂相对于单靶点抑制剂的优势。

结项摘要

动脉粥样硬化是一种脂质代谢异常所引起的慢性炎症疾病，其发病机制涉及了多个方面。虽然作用于单个重要靶点包括调血脂药、抗氧化药可以达到确切的疗效，但由于该病症涉及的发病因素很多，所以，多靶点药物的设计方法更适用于这类复杂疾病的药物研究。本课题针对动脉粥样硬化发病机制中重要的脂质代谢和炎症反应过程中的关键酶——鞘磷脂合酶（SMS）和分泌型磷脂酶A2（sPLA2），对已有的SMS和sPLA2抑制剂进行构效分析，结合多靶点药物的设计思路，将两部分药效团合理拼接，设计并合成了一系列双功能抑制剂，并分别对其进行体外生物活性评价。体外酶抑制活性结果显示部分化合物具有中等的sPLA2和SMS抑制活性（IC50: 20 µM）。这一结果验证了该双功能抑制剂设计思路的合理性，同时对进一步的结构优化也具有一定的指导意义。在课题研究过程中，我们建立并优化了以HPLC为检测分离手段的鞘磷脂合酶体外活性评价体系，该方法灵敏度高，操作简单，为鞘磷脂合酶抑制剂的筛选提供了快速简便的方法。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Discovery of flavonoid derivatives as anti-HCV agents via pharmacophore search combining molecular docking strategy
通过药效团搜索结合分子对接策略发现黄酮类衍生物作为抗HCV药物
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2012.03.002
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Liu, Ming-Ming;Zhou, Lu;Ye, De-Yong
  • 通讯作者：
    Ye, De-Yong
以1-甲基-1-甲氧基乙基为保护基的一锅法合成5-芳香二酮-1H-四氮唑
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chinese Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    刘明明;钟东威;周家毅;周璐;叶德泳
  • 通讯作者：
    叶德泳

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其他文献

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  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王邦茂

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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