功能性克隆导致多基因遗传性耳聋大前庭水管综合征的新致病基因

本研究针对大前庭水管综合征耳聋开展了大规模功能性候选致病基因筛查、评估及新致病基因功能研究。在上海及周边省份共收集140例EVA临床病例，针对已知致病基因SLC26A4、FOXI1及KCNJ10进行了全序列筛查，从中总结出中国东部地区人群大前庭水管综合征耳聋的详尽的分子流行病学图谱，确定了SLC26A4基因突变在整个聋病基因突变中的比例和表型外显率。对不具备SLC26A4双等位基因突变的EVA病人进行了后续新基因功能性克隆的研究，对包括CA2、PAX3、MITF、GJB2、ATP6V0A4、CEACAM16在内的候选基因开展了详尽的基因突变筛查、基因型-表型关联研究及基因功能评估。在候选基因CA2研究中发现2个疑似致病突变R181C和R226H分别与另两个SLC26A4基因突变在病人中形成双杂合突变，有可能为EVA耳聋的新致病基因。发现外源表达的CA2在SLC26A4作用下，其亚细胞表达定位可从细胞质转移到细胞膜上，证明CA2和SLC26A4之间可能存在相互结合作用。在其它候选基因筛查与功能性评估研究中发现PAX3、MITF、GJB2、ATP6V0A4、CEACAM16基因突变所造成的一些特异性基因型-听力学表型关联和与聋病相关的基因功能。本研究已发表项目资助标注的SCI收录论文5篇，国内核心期刊论文2篇，为针对大前庭水管综合征耳聋的分子致病机理研究、相关候选基因致聋机制的后续研究以及该疾病的临床预防、诊断和治疗提供了有益的线索和坚实的基础。项目期间共培养博士研究生4人。部分基于本项目所产生的研究成果，本课题负责人于2012年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金资助。