miRNA-137在脑缺血性损伤和功能障碍中的调控研究

批准号:
81673416
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
高隽
依托单位:
学科分类:
H3501.神经精神药物药理
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
田田、王静、齐翠、许敏、张卉馨、寇晓林、王梅、陈诚、周敏捷
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中文摘要
中风也叫脑卒中,由于其高发病率、高死亡率、多并发症的特点,已经和冠心病、恶性肿瘤并列为威胁人类健康的三大疾病之一。近来的研究结果表明不仅兴奋毒、氧化应激参与了脑缺血性细胞损伤和功能障碍的过程,表观遗传调控也在其中发挥着重要作用,其中就包括微小RNA(miRNA)。我们前期芯片的实验结果表明:miR-137可能就是这样一个重要的miRNA。但miR-137通过哪个或哪些靶基因,如何调节缺血性细胞损伤,与后期的认知功能障碍有什么联系,将是我们拟申请项目所要解决的关键问题。我们希望通过本项目的实施,1)阐述miRNA-137在缺血复灌不同时期的表达模式,分析其被调控的机制;2)明了脑缺血过程中miRNA-137可能作用的靶基因;3)构建miRNA-137的靶向递药载体,观察其疗效。从而找到一条以miRNA-137为分子桥梁的参与调控脑缺血性损伤的途径,为相关药物潜在靶点的寻找和设计提供科学支撑。
英文摘要
Due to its high incidence, high mortality rates and more complications, stroke, also called the cerebral apoplexy, together with coronary heart disease and cancer is listed as three big diseases threaten to human health. Recent research data show that not only the excitotoxicity and oxidative stress, but epigenetic regulation is also involved in the process of injury and dysfunction of cerebral ischemic cell, including microRNA (miRNA). Our preliminary results show that miR-137 may be such an important miRNA during ischemia. Thus, we intend to apply for the project to solve the mechanism by which miR-137 regulate ischemic cell damage and the late cognitive dysfunction. We will elucidate: (1) the expression pattern of miRNA-137 in different periods of ischemia reperfusion, and the regulated mechanism of miRNA-137 by ischemia; (2) the key molecular that mediates the role of miRNA-137 in ischemic damage and the signal pathway of miRNA-137 regulating ischemic damage; (3) through a natural vesicles named exosome which can across the blood brain barrier efficiently, we will constructed a targeted drug delivery carrier of miRNAs and/or their inhibitors to regulate the miRNA levels in the central nervous system and treat ischemia. Based on this project, we hope to find some separate branch of miRNA signaling, in which miRNA has a direct role in regulating ischemic damage, demonstrating their value as a potential therapeutic target for the treatment of ischemia, and providing new biology experimental evidence for drug design.
中风也叫脑卒中,由于其高发病率、高死亡率、多并发症的特点,已经和冠心病、恶性肿瘤并列为威胁人类健康的三大疾病之一。近来的研究结果表明不仅兴奋毒、氧化应激参与了脑缺血性细胞损伤和功能障碍的过程,表观遗传调控也在其中发挥着重要作用,其中就包括微小RNA(miRNA)。通过本项目的研究我们发现,在缺血复灌的过程中,海马组织中miR-137的表达明显上调,进一步的研究表明这个过程可能与Maged1和miR-137的染色质免疫共沉淀的增加有关,而上调的miR-137进而通过调节其下游靶蛋白Sirt1的表达参与了缺血性细胞和功能损伤的过程。随后我们通过化学修饰间充质细胞来源的外泌体表面,并使它能够装载生物分子miRNA/anti-miRNA后,将其进行尾静脉注射,观察其靶向传送至脑缺血区域的效果,并研究其对脑缺血损伤后的血管新生以及神经保护作用。研究结果表明将含anti-miRNA-137的RVG修饰的外泌体通过尾静脉注射入缺血小鼠体内,可以被靶向运输到缺血损伤区域,并能缓建缺血小鼠的神经细胞损伤,促进其运动及认知功能的恢复。.总的说来,本项目的研究从整体、环路以及细胞分子水平阐述了Maged1—miR-137—Sirt1 通路在脑缺血性细胞损伤和功能障碍中的作用及机制,为相关药物潜在靶点的寻找和设计提供新的科学支撑;同时利用RVG修饰的外泌体将anti-miR-137 靶向递送到缺血部位,观察到了其对缺血性细胞和功能损伤有治疗和保护作用。另外在研究过程中我们还发现载药的修饰后的外泌体的生物学性能依旧保持稳定,同时对装载的药物或miRNAs的活性没有影响,并且能有效抑制脑缺血过程中的炎症反应,促进复灌后血管生成,延长脑缺血的治疗窗口,这为药物载体的设计以及脑缺血疾病的治疗提供了新的理论指导和科学依据。.该项目执行期间已申请并被授权国家专利2项,软件著作权1项;发表SCI论文5篇(其中1篇影响因子大于10,4篇影响因子大于5);参与本项目的研究人员获得了1项国家自然基金面上项目和1项青年基金的资助,1名研究人员获得了江苏省优秀青年基金的资助,培养了4名硕士和2名博士。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Exosome-mediated targeted delivery of miR-210 for angiogenic therapy after cerebral ischemia in mice
外泌体介导的 miR-210 靶向递送用于小鼠脑缺血后的血管生成治疗
DOI:10.1186/s12951-019-0461-7
发表时间:2019-02-19
期刊:JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY
影响因子:10.2
作者:Zhang, Huixin;Wu, Jin;Gao, Jun
通讯作者:Gao, Jun
PDK1 Regulates the Maintenance of Cell Body and the Development of Dendrites of Purkinje Cells by pS6 and PKCγ
PDK1通过pS6和PKCγ调节浦肯野细胞胞体的维持和树突的发育
DOI:10.1523/jneurosci.2496-19.2020
发表时间:2020-07-15
期刊:JOURNAL OF NEUROSCIENCE
影响因子:5.3
作者:Liu, Rui;Xu, Min;Gao, Jun
通讯作者:Gao, Jun
Hippocampal Wdr1 Deficit Impairs Learning and Memory by Perturbing F-actin Depolymerization in Mice
海马 Wdr1 缺陷通过干扰 F-肌动蛋白解聚而损害小鼠的学习和记忆
DOI:10.1093/cercor/bhy301
发表时间:2019
期刊:Cerebral Cortex
影响因子:3.7
作者:Wang Jie;Kou Xiao Lin;Chen Cheng;Wang Mei;Qi Cui;Wang Jing;You Wei Yan;Hu Gang;Chen Jiong;Gao Jun
通讯作者:Gao Jun
A protein phosphatase 2A deficit in the hippocampal CA1 area impairs memory extinction
海马 CA1 区蛋白磷酸酶 2A 缺陷会损害记忆消退
DOI:10.1186/s13041-019-0469-9
发表时间:2019
期刊:Molecular Brain
影响因子:3.6
作者:Wang Jing;Xie Ran;Kou Xiaolin;Liu Yu;Qi Cui;Liu Rui;You Weiyan;Gao Jun;Gao Xiang
通讯作者:Gao Xiang
Surface functionalized exosomes as targeted drug delivery vehicles for cerebral ischemia therapy
表面功能化外泌体作为脑缺血治疗的靶向药物递送载体
DOI:10.1016/j.biomaterials.2017.10.012
发表时间:2018-01-01
期刊:BIOMATERIALS
影响因子:14
作者:Tian, Tian;Zhang, Hui-Xin;Gao, Jun
通讯作者:Gao, Jun
WDR1介导的肌动蛋白解聚动态平衡在小脑浦肯野细胞衰老性焦亡中的作用研究
- 批准号:32371053
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50万元
- 批准年份:2023
- 负责人:高隽
- 依托单位:
Maged1介导的自噬及凋亡信号通路在PD发生发展中的作用研究
- 批准号:81973308
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:高隽
- 依托单位:
国内基金
海外基金
