巴豆烷和瑞香烷二萜的多样化全合成研究

In recent years, diverted total synthesis of biologically important natural products has been considered as an effective approach for drug discovery and development based on them.Further applications of this approach need more novel strategic practices. Tiglianes and daphnanes are two families of complex diterpenes sharing the common [5-7-6] tricyclic skeleton which is peripherally highly oxidized and distinguished by either cyclopropane or orthoester unit on the six-membered C ring. Because many of the members exhibit versatile and potent biological activities, the basic skeleton has been viewed as a priviledged structure in drug discovery. Prostratin, a representative tigliane, has been under preclinical development as a promising drug to help eradicate latent HIV infection. Resiniferatoxin, a typical daphnane, is an attractive candidate for development of novel analgesic drugs. In this research plan, a potentially general, efficient and flexible strategy, involving rapid construction of the skeleton followed by controlled selective peripheral functionalizations, for diverted total synthesis of the two families is proposed. Prostratin and resiniferatoxin will be studied as representative synthetic targets. Recent model studies have produced molecules of the desired basic skeleton with correct configurations, thus proving the viability of some key steps. The implementation of this project may facilitate the syntheses of the structurally related natural and/or unnatural molecules, provide chemical methods for systematic studies of structure-activity relationships and contribute to the methodological development of diverted total synthesis and related medicinal chemistry.

近年来，多样化全合成由于为基于天然产物的药物研发提供重要化学手段而得到广泛研究和应用。巴豆烷和瑞香烷二萜家族包含约200个天然产物，它们具有多环、高氧化态和多手性中心的复杂结构，并呈现多种显著生物活性，因而其基本骨架是药物研发的优势结构。巴豆烷的代表成员prostratin是一个处于临床前阶段有重大潜力的清除潜伏HIV病毒的候选药物。瑞香烷的代表成员resiniferatoxin则是一个发展新型镇痛药的候选分子。本项目根据先构建共同骨架，再可控地引入周围官能团的思路，计划以prostratin和resiniferatoxin的全合成为代表，发展一条通用于两个家族的新颖、有效且灵活的多样化全合成策略。前期模型研究取得的良好结果证明了相关步骤的可行性。该研究的实施可以促进相关天然与非天然分子的合成，为系统的结构与活性关系研究提供有力的方法支持，为多样化全合成的实践及相关药物化学研究提供新思路。

巴豆烷和瑞香烷二萜天然产物具有复杂的多环、高氧化态结构，且众多成员表现出非常显著的生物活性，包括抗艾滋、抗肿瘤、免疫抑制等作用。由于其天然来源受限，且结构复杂，它们的药物研发受到极大限制。尽管近四十年来许多研究组开展了大量研究，但到目前为止，它们的全合成对化学家依然是极大的挑战。本项目设计实施了一个简洁、灵活的多样化全合成这两类天然产物的策略。第一，以环氧化合物开环、烯烃关环复分解、酚的氧化去芳化、底物控制立体选择性1,4-加成等操作为关键步骤，快速构建了它们的核心骨架。第二，开展了代表性巴豆烷天然产物prostratin的全合成研究。Prostratin是一个可以激活潜伏HIV病毒的分子，因此，与抗病毒药物联合使用，有望清除潜伏病毒从而根治艾滋病。本项目在上述策略基础上，从环戊二烯出发经23步，成功完成了首次prostratin的全合成。该合成路线已经申请中国专利。部分成果以论文形式发表于Chem。该工作为基于prostratin的药物研发提供了化学基础，进一步的研究可能有助于寻找更加优化的药物结构，用于HIV感染或者恶性肿瘤的治疗。第三，本项目选择resiniferatoxin为瑞香烷家族代表分子，进行了全合成研究。Resiniferatoxin作为一个用于晚期肿瘤病人的镇痛药正处于临床二期开发中。本项目借助氧化去芳化和一系列立体选择性操作为关键反应，建立了简洁、有效构建原酸酯结构的新方法。目前，主要步骤的探索已基本完成。第四，本项目研究了催化制备有机硼，从而实现“一站式，两步走”多样化制备官能化芳环的新反应。通过设计新配体，发展了金属催化芳烃C-H硼化的高效催化体系；发现了光照条件下制备有机硼的新反应。结果发表后，许多课题组在此基础上发展了新的芳基硼制备方法，也有研究组采用我们的反应为关键步骤实现了复杂天然产物的全合成。

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