基于经典Wnt/β-catenin信号通路的人参皂苷compound K诱导成骨分化作用机制研究

批准号:
81503119
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.9 万元
负责人:
周伟
依托单位:
学科分类:
H3507.代谢性疾病药物药理
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
史训龙、黄海、朱海燕、姜珊珊、王鑫
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中文摘要
人参皂苷compound K(C-K)属稀有人参皂苷,仅在三七和人参果中微量存在,但它是其它含量丰富的二醇型人参皂苷Rb、Rc等在人肠道内的主要肠道菌代谢产物,是真正被机体吸收的作用实体,具有广泛的生物活性。本课题在前期研究中发现了C-K具有诱导成骨细胞分化的新活性,并通过基因芯片和RT-PCR分析发现C-K具有上调经典Wnt/β-catenin信号通路的新作用机制。本课题旨在通过合理的实验设计,进一步完善C-K诱导成骨分化的生物活性研究,并从分子水平系统研究C-K对经典Wnt/β-catenin信号通路产生哪些影响,阐述C-K诱导成骨细胞分化的作用机制,并通过蛋白分子阻断和RNA干扰技术,研究C-K的关键作用靶点。目前关于C-K在骨代谢和Wnt/β-catenin信号通上的研究在国内外均未见文献报道,本课题的开展对C-K的基础理论研究和新药开发均具有重要意义。
英文摘要
Ginsenoside compound K (C-K), as a rare ginsenoside, is the main degradation product of other natural rich protopanaxadiol-type ginsenosides in human gut. It is the real entity absorbed and has a wide range of biological activities. In the preliminary studies of this project, we firstly found a new activity of C-K in inducing osteogenic differentiation, and the up-regulating activity on canonical Wnt/β-catenin signal pathway by RT-PCR and gene microarray analysis. This project aims to further study the activity of C-K in osteogenic differentiation and the impacts of C-K on canonical Wnt/β-catenin signal pathway by rational experimental design, in order to systematically describe the mechanism of C-K from molecular level. Moreover, by protein blocking and RNA interference, we hope to find the key targets of Wnt/β-catenin signal interrupted by C-K. There is no reports about the studies of C-K on bone metabolism and Wnt/β-catenin signal pathway through the world。 This project has great meaning in opening a new area of basic research of C-K and drug development.
人参皂苷作为传统名贵中药-人参的主要活性分子,人参皂苷compound K(C-K)属二醇型人参皂苷,是其它含量丰富的天然二醇型人参皂苷在人肠道内的主要肠道菌代谢产物。在前期进行C-K抗类风湿性关节炎1类新药的开发过程中发现,经C-K治疗后,不仅对关节肿胀和炎症因子有显著的抑制作用,而且显示了逆转骨质破坏的作用。本课题的开展,旨在完善和明确C-K诱导成骨细胞分化、促进骨形成的生物活性,阐明C-K在Wnt/β-catenin信号通路中的作用机制,明确关键作用靶点。主要研究结果:C-K具有显著促进早期分化信号因子 ALP表达的作用,同时在mRNA水平呈剂量相关性促进作用,且对后期分化标志蛋白OPG/OCN/OPN的基因亦有显著促进作用,钙沉积的研究显示C-K组的矿化结节明显增加,具有显著诱导成骨作用。对Wnt/β-catenin通路中信号因子的研究表明,C-K对Wnt10b及Wnt11有一定促进作用,同时上调了Lrp6的表达,并促进下游Beta-catenin和GSK-3beta复合物的解聚,游离出Beta-catenin进入细胞核,进而促进LEF-1及TCF20等转录因子的表达,引起下游成骨分化相关蛋白的表达。完成以上课题研究内容的基础上,我们有研究了C-K对BMP-2/SMAD通路的作用,结果显示其作用并不显著,但可轻微上调BMP-2,Osterix和Smad-8。在ana-1巨噬细胞上研究了了C-K对炎症通路的影响,结果显示C-K对TNF-α、IL-6及IL-1β等几个重要炎症因子有显著的抑制作用,对COX-2及iNOS的分析看出,C-K可能是通过抑制NO途径来抑制炎症。C-K作为口服人参皂苷经肠道菌代谢被吸收利用的作用实体,还未见其在骨代谢及Wnt/β-catenin信号通路上的相关研究报道。本课题阐明C-K诱导成骨细胞分化的作用机制和关键靶点,开辟了C-K作用机制研究的新领域,对研究C-K抗骨质疏松的新活性具有重要的基础理论意义,提升我国传统中药研究的现代化水平。相关研究内容已申请发明专利1项,发表2区科研论文两篇,培养硕士生2名,并获得C-K治疗类风湿性关节炎1类新药II/III临床批件(2017L04831,2017L04845,2017L04846)。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
New metabolites from the biotransformation of ginsenoside Rb1 by Paecilomyces bainier sp.229 and activities in inducing osteogenic differentiation by Wnt/b-catenin signaling activation
拜氏拟青霉 sp.229 生物转化人参皂苷 Rb1 的新代谢物以及通过 Wnt/b-catenin 信号激活诱导成骨分化的活性
DOI:--
发表时间:2018
期刊:Journal of Ginseng Research
影响因子:6.3
作者:Wei Zhou
通讯作者:Wei Zhou
Peptide TQS169 prevents osteoporosis in rats by enhancing osteogenic differentiation and calcium absorption
肽TQS169通过增强成骨分化和钙吸收预防大鼠骨质疏松
DOI:10.1016/j.jff.2018.08.021
发表时间:2018-10
期刊:Journal of Functional Foods
影响因子:5.6
作者:Wei Zhou
通讯作者:Wei Zhou
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