硫化氢拮抗β-淀粉样多肽神经毒性的内源性活性醛调控机制

批准号：

81071005

项目类别：

面上项目

资助金额：

30.0 万元

负责人：

唐小卿

依托单位：

南华大学

学科分类：

神经退行性变及相关疾病

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

肖新荣、秦旭平、许金华、张平、何剑琴、尹蔚兰、李玉娟、任衍开、陈容前

关键词：

硫化氢老年性痴呆内源性活性醛 β-淀粉样多肽

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

我们曾从活性氧这个层面，阐明了H2S可通过抗氧化作用拮抗β-淀粉样多肽（Aβ）的神经毒性。本课题立足于H2S作为第三种新型气体信号分子，可构成针对Aβ神经毒性的抗活性氧和抗活性醛的双重防线这个假说，设想H2S还可通过调控内源性活性醛的水平和功能实现其抗Aβ神经毒性的作用。为此，本课题将进一步以活性醛为切入点，通过检测H2S与活性醛的直接反应产物，观察H2S对Aβ作用神经细胞后诱导生成的活性醛的清除作用，探讨H2S对活性醛的神经毒性及其诱导Aβ错误折叠、聚集和原纤维形成等作用的影响，筛选参与H2S清除活性醛的关键性醛代谢酶，试图阐明H2S对内源性活性醛介导Aβ神经毒性的调控作用及其机理，以进一步揭示H2S对Aβ神经毒性的拮抗机制以及H2S对老年性痴呆（AD）的防治作用，为深入阐述AD的发病机制拓展新的思路，为AD的防治提供新的潜在靶点。

英文摘要

1. β-淀粉样多肽(Aβ)、同型半胱氨酸 (Hcy)、MPP+等神经毒素可诱导神经细胞产生4-NHE和MDA等活性醛生成，而H2S 对Aβ、Hcy、MPP+等神经毒素诱导活性醛生成具有显著的抑制作用。.2. 以甲醛为代表，探讨了活性醛神经毒性的作用机制，我们发现甲醛可降低神经细胞线粒体膜电位水平、抑制Bcl-2蛋白表达、促进Cyt-c释放和ROS积累、抑制PON-1表达。甲醛可促进NO生成、进而抑制神经细胞内源性H2S合酶CBS的表达和活性，降低内源性H2S生成。另外，我们在整体动物实验上发现甲醛损害大鼠的学习记忆和认知功能涉及抑制内源性H2S的生成。.3. 探讨了H2S对甲醛等活性醛神经毒性的拮抗作用及其机制，我们发现H2S降低甲醛的细胞毒性、减少LDH的释放、拮抗甲醛诱导神经细胞凋亡。H2S可对抗甲醛损害细胞线粒体膜电位(MMP)、对抗甲醛促进Cyt-c释放、减轻甲醛作用后细胞内ROS的积累、逆转甲醛对细胞Bcl-2和Bax蛋白表达的影响。.4. 从内源性H2S生成的角度探讨了同型半胱氨酸 (Hcy) 神经毒性的机制，我们发现Hcy 可抑制神经细胞内源性H2S合酶CBS的表达与活性以及内源性H2S的生成，H2S合酶CBS的激动剂可减轻Hcy的神经毒性，表明Hcy的神经毒性与其抑制内源性H2S的生成有关。.5. 在同型半胱氨酸 (Hcy) 损伤神经细胞的老年性痴呆细胞模型基础上，我们发现H2S供体 ACS6 可减轻 Hcy 对神经细胞的细胞毒性作用和凋亡诱导作用，可显著减轻Hcy对细胞ROS积累、Cty-c释放和MMP降低的促进作用；ACS6可上调PON-1的活性与表达，抑制PON-1可逆转ACS6上述保护效应。表明ACS6可通过上调PON-1活性、稳定线粒体功能而拮抗Hcy的神经毒性。.6. 深入探讨了H2S拮抗MPP+神经毒性的机制，我们的结果表明H2S可通过调节KATP/PI3K/AKT/Bcl-2通路而拮抗MPP+的神经毒性。.7. 从内源性H2S的角度探讨了内源性NOS抑制剂ADMA拮抗MPP+神经毒性的机制，我们发现ADMA可上调CBS的表达和活性，而抑制CBS的表达和活性可逆转ADMA的抗MPP+细胞毒性作用、对MPP+促进ROS积累和MMP下降的抑制作用，表明ADMA可通过上调CBS/H2S体系拮抗MPP+神经毒性。

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