PEDF调控脂肪细胞ATGL降解和脂解活性加剧肥胖的关键作用及机制

批准号：

82070888

项目类别：

面上项目

资助金额：

55.0 万元

负责人：

高国全

依托单位：

中山大学

学科分类：

脂质代谢异常

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

高国全

关键词：

肥胖磷酸化修饰脂肪甘油三酯脂酶色素上皮细胞衍生因子甘油三酯分解代谢

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

肥胖时脂肪组织存在一矛盾现象：脂肪不断积累、肥胖加剧；而脂解和血浆游离脂肪酸增加并诱发胰岛素抵抗。我们以往的研究表明脂肪分解的关键酶ATGL在肥胖脂肪组织中含量下降但脂解活性增加；脂肪分泌因子PEDF和ATGL结合促进其降解却增强其脂解活性；初步解释上述矛盾现象，但PEDF的作用机制不明。预实验发现肥胖时血清和脂肪组织PEDF升高且与BMI正相关；ATGL降解依赖S428磷酸化，脂解活性依赖S404磷酸化，降解早于脂解活性升高。由此提出科学假设：ATGL404/428丝氨酸位点磷酸化受不同激酶催化；PEDF通过与这些激酶亲和力的差异实现对ATGL降解和脂解活性的动态调控。本课题拟明确：选择性磷酸化S404/428位点的激酶；PEDF和这些激酶选择性结合的机制及在ATGL动态磷酸化调控中的关键作用；PEDF抑制剂筛选及效果。阐明肥胖进程中的关键调控分子及机制，为防治肥胖提供新靶点和候选药物。

英文摘要

In the process of obesity, adipocytes appear the accumulation of fat which aggravates obesity, while lipolysis increases and results in elevated plasma free fatty acids which finally induces insulin resistance. Adipose triglyceride lipase (ATGL) is the first-step and rate-limiting enzyme for triglyceride hydrolysis. Our previous studies have shown that ATGL level in obesity adipose tissues was reduced, but its lipolytic activity was increased. Further we reported that adipocyte-secreted factor PEDF (pigment epithelium derived factor) promoted ATGL ubiquitination degradation, whereas enhanced ATGL lipolytic activity by binding to ATGL. This finding could preliminarily explain the contradiction mentioned above, However, the underlying mechanism mediating the effects of PEDF is still unclear. Our preliminary data showed that PEDF levels in serum and obesity adipose tissues were significantly higher than that in controls, and PEDF level was positively correlated with BMI. Moreover, the ubiquitin-mediated degradation of ATGL was Ser-428 phosphorylation-dependent, whereas the lipolytic activity depended on phosphorylation at ATGL ser-404 and occurred later than degradation. Based on these data, we hypothesize that ATGL ser-428 and ser-404 phosphorylation are catalyzed by different kinase, PEDF has the dual regulation on ATGL lipolytic activity and degradation through different binding affinities to the corresponding kinases. Therefore, this study intends to clarify: the kinases that selectively regulate ATGL ser-428/ser404 phosphorylation; the affinity and the dynamic selection mechanism of PEDF binding to the different kinases and the crucial role of elevated PEDF in regulating ATGL selective phosphorylation; screening and validating the inhibitors of PEDF. This study aims to reveal significant regulatory molecules and underlying mechanism in the development of obesity and make an effort to find new targets and candidate drugs for intervention.

近年来肥胖的发病率在世界范围内均明显增加，中国成人超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%，总计超过50%。肥胖是许多代谢性疾病的危险因素，给社会带来巨大的临床和经济负担。脂肪组织甘油三酯分解代谢在肥胖中起着重要作用。ATGL作为启动甘油三酯分解的最启始的关键酶，在肥胖的脂肪组织中是否降低及降低的机制还不确定。先前的研究表明，PEDF在肥胖和2型糖尿病的外周血和脂肪组织中高表达。PEDF主要通过与ATGL结合促进ATGL的溶脂活性，而我们最近的研究表明，PEDF还可以促进脂肪细胞中ATGL的泛素化降解，这种矛盾的机制有待阐明。本研究表明，肥胖患者脂肪组织中PEDF的表达逐渐增加，与ATGL呈负相关。PEDF转基因小鼠脂肪组织中ATGL表达降低，脂肪沉积增加。PEDF促进脂肪细胞中ATGL的泛素化和降解，这取决于PKA在S430位点的磷酸化，PEDF通过激活PKA来促进ATGL的降解。先前的研究表明AMPK促进ATGL在S406位点的磷酸化，并增强脂溶活性。本研究证实PEDF可以激活AMPK促进ATGL在S406位点的磷酸化。我们发现PEDF激活AMPK的亲和力高于PKA，并且PEDF激活PKA的时间晚于AMPK。提示肥胖中PEDF的生理浓度负责基础脂肪分解，并随着PEDF浓度的升高而促进脂肪分解，而当PEDF浓度升高到一定程度时，PEDF会与PKA结合促进ATGL降解。本研究首次揭示了PEDF在肥胖中促进脂肪堆积的作用，阐明了高浓度PEDF通过激活PKA促进磷酸化介导的ATGL降解，阐明了PEDF在肥胖中对ATGL的双重调控机制，为肥胖性代谢性疾病的防治提供了新的思路。