m6ARNA去甲基化酶FTO通过抑制TP53信号通路在顺铂诱导的急性肾损伤中的保护作用和机制研究

背景：急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种具有较高发病率和死亡率的常见临床综合征。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发病率逐年升高，是一个严重且日益严重的健康问题。.主要研究内容：1.探究EZH2在AKI中的病理机制，为临床治疗带来新的线索；2..揭示慢性肾脏病与衰弱的关系；3.明确小分子药物丹参酚酸C（SAC）在急性肾损伤中的作用和机制；4.了解慢性肾脏病与肿瘤进展的相关性及其机制。.重要结果：1.3-DZNeP 治疗显著改善了AKI小鼠的肾脏损伤。RNA-seq结合EZH2-ChIP-seq 数据筛选出162个可能受到EZH2调控并参与AKI的基因。基于基因富集分析，选择了4个与脂质代谢和细胞生长相关的关键基因（Scd1、Cidea、Ghr和Kl），并利用qRT-PCR验证了基因表达水平与RNA-seq数据的一致性。单核测序数据显示，这四个基因与Ezh2的表达在近端小管细胞不同亚群中呈负相关。最后，临床数据集验证了关键基因与EZH2在AKI患者中同样呈负相关表达。2.在14.1年的中位随访期内，记录了6654例CKD病例。前驱和虚弱增加了CKD的风险，FP的HR（95%CI）分别为1.16（1.10-1.22）和1.71（1.56-1.87），FI的HR分别为1.36（1.28-1.44）和1.92（1.77-2.07）。估计CKD的虚弱人群比例为5.5%（FP）和10.3%（FI）。FI与CKD发病率呈正非线性关系（P非线性<0.05）。女性和60岁以下人群的关联性增强（交互作用P<0.001）。虚弱与遗传易感性表现出显著的相互作用（相互作用P<0.001），具有高遗传风险和虚弱的参与者显示出最高的CKD风险（HR，95%CI；FI:2.30,1.94-2.73；FP:1.75,1.43-2.13）。3.SAC显著改善IR构建小鼠AKI动物模型，肌酐和尿素氮的升高，此外，qPCR和WB发现多个糖异生相关的基因和蛋白发生改变。4.CKD促进肿瘤进展，减少肿瘤微环境内淋巴细胞数量。.科学意义：本研究发现EZH2抑制剂和丹参酚酸C具有治疗AKI的临床应用潜力，虚弱患者患CKD风险高，这提示临床工作中需关注虚弱患者肾功能的改变。最后，我们揭示CKD通过调控免疫促进肿瘤。