生物启发的百部生物碱的对映选择性多样性全合成研究

批准号：

22071204

项目类别：

面上项目

资助金额：

63.0 万元

负责人：

黄培强

依托单位：

厦门大学

学科分类：

天然产物全合成

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

黄培强

关键词：

生源合成假设全合成合成策略多样性合成生物碱

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

传统中草药百部具有止咳平喘、杀虫止痒之功效，其主要活性成分为百部生物碱。其中百部叶碱(stemofoline)生物活性出众，结构十分复杂。以其作为先导化合物已经开发出一类新结构类型的商品化杀虫剂cyanotropanes。此外，百部叶碱对多药耐药性癌细胞表现出显著的逆转活性，可以提高常用抗癌药的疗效。然而其全合成至今尚未完成。针对这一具有极大挑战性和良好药用前景的分子，本项目提出其关键步骤的生源合成假设，并依此设计出多样性合成路线，进而开展百部叶碱，异百部叶碱，(+)-Stemoburkilline和(+)-(11S,12R)-Dihydrostemofoline等4个生物碱的对映选择性、多样性全合成。本项目的第二研究内容是以另一百部生物碱croomine为目标，开展生物启发的高效对映选择性全合成研究。这些研究着眼于合成策略创新，具有重要的学术意义和在医药方面潜在的应用前景。

英文摘要

Plants belonging to the Stemonaceae family have been used in folk medicine in China for thousands of years. It has been confirmed that Stemona alkaloids are active principles. Among the eight groups, stemofoline group alkaloids are the most versatile compounds representing promising lead structures for further development as commercial agents in agriculture and medicine. Using stemofoline as a lead compound, synthetic cyanotropanes have been developed as a novel class of commercial insecticides. Moreover, stemofoline exhibited potent multidrug resistance reversing activity. It has been shown that stemofoline increases the sensitivity of anticancer drugs. The core caged ring structure with non-polar side chains turned out to be essential for the activity. Although very attractive for its biological profiles, the total synthesis of structurally complicated stemofoline remains unconquered. In this project, we aimed at developing a concise, enantioselective, and divergent approach for the collective synthesis of 4 alkaloids belong to stemofoline group: stemofoline, isostemofoline, stemoburkilline, and dihydrostemofoline. For this purpose, we put forth a new biogenetic hypothesis. Based on this hypothesis, we intend to develop a bioinspired approach for the efficient, divergent total syntheses of 4 stemofoline alkaloids. In addition, a bioinspired concise enantioselective total synthesis of another Stemona alkaloid croomine will also be explored.

百部叶碱自1970年报道以来，其显著的杀虫及抗癌活性使其全合成引起极大的关注。然而其复杂的结构使其全合成具有极大的挑战性。国际上对百部叶碱的合成研究始于1983年，然而，经多个著名研究组多年的努力，百部叶碱的全合成一直未能实现。在本项目，我们以本课题组发展的酰胺活化转化为基础，在百部叶碱的结构报道50年后，首次实现其全合成，且为该家族生物碱的首次对映选择性全合成。通过我们发展的非常快捷的19步全合成，同时首次合成了其他3个生物碱：异百部叶碱，(+)-stemoburkilline和(11S,12R)-dihydrostemofoline。我们提出的生源合成假设为全合成的实现奠定了重要基础。这一工作发表在Nat. Commun. 2020, 11: 5314 (第一标注本基金号)后引起重要反响。JACS主编Carreira在Synfacts专文推介。Bissember等人在天然产物权威期刊Nat. Prod. Rep.中详细介绍了这一工作，称我们应用自创方法“an in-house-developed”完成了多个百部叶碱组天然产物的全合成，表明2009年以来完成的百部叶碱类天然产物的全合成主要来自本项目。Lithanatudom等人在Med. Chem. Res.上的综述中指出，“由于百部叶碱显著的抗癌活性，其合成引起诸多关注，然而，百部叶碱的全合成一直未能实现。直到最近，黄等人一项引人入胜的研究，……”。美国化学会期刊ACS Earth Space Chem.的展望文章中，本项目完成的stemofoline生物碱全合成和美国科学院院士Baran团队完成的明星抗癌药紫杉醇的二阶合成一起列为生理活性复杂天然产物仿生全合成的两个杰出代表。. 国内外对croomine的不对称全合成仅有两条路线，一条历经冗长的23步，另一条虽只有8步，总产率仅2.6%。而(-)-stemona-lactam J 的不对称全合成需12步，总产率7.7%。我们受H. Greger提出的生源合成假设的启发，通过发展syn-选择性不对称插烯Mannich反应和提出生源合成假设，实现了(+)-croomine最快捷、最高效的6步不对称全合成；(+)-dehydrocroomine的首次不对称全合成；(-)-stemona-lactam J最快捷、最高效的5步不对称全合成。