基底硬度调控由TNTs与GJs介导的心肌细胞与成纤维细胞间电耦联

批准号：

12072176

项目类别：

面上项目

资助金额：

62.0 万元

负责人：

赵虎成

依托单位：

清华大学

学科分类：

多尺度力学生物学

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

赵虎成

关键词：

心肌纤维化 TNTs 电耦联 GJs

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

心肌纤维化是引起心率失常和心脏功能衰竭的初始步骤。最新研究证实心肌纤维化可引起由膜纳米管道（Tunneling nanotubes, TNTs）与间隙连接（Gap junctions, GJs）介导的心肌细胞与肌纤维细胞间异常电耦联，但心肌纤维化导致异常电耦联形成的机制以及对心肌细胞功能的影响仍不清楚。本项目拟合成不同硬度的基质模拟心肌纤维化引起的细胞外基质硬度变化，结合双电极膜片钳与钙成像以及激光共聚焦显微镜技术研究基质硬度变化对心肌细胞与肌纤维细胞间GJs、TNTs形成，以及由GJs与TNTs介导的心肌细胞与肌纤维细胞间电耦联对心肌细胞功能的影响。这些研究对认识和治疗心律失常、心脏功能衰竭等疾病具有重要的价值。

英文摘要

Myocardial fibrosis is the initial step to cause arrhythmia and heart failure. Previous studies have confirmed that arrhythmia is caused by abnormal electrical coupling mediated by gap junctions and tunneling nanotubes between cardiomyocytes and fibroblasts caused by myocardial fibrosis. However, the mechanism of cardiomyocytes electrical coupling disorder caused by fibrosis is still unclear. This project will synthesize substrates with different stiffness to simulate myocardial fibrosis and to study the effect of substrate stiffness on gap junctions and tunneling nanotubes formation by double patch clamp, calcium image and laser confocal microscopy technique. This project also will study the effect of electrical coupling mediated by gap junctions and tunneling nanotubes between cardiomyocytes and fibroblasts on action potential of cardiomyocytes. These studies are useful for understanding and treating arrhythmia, heart failure and other heart diseases.

细胞间隧道纳米管（tunneling nanotube，TNT）是一种细胞间的长距离连接，能够介导细胞间信号传递。但有关TNT介导细胞间信号传递的机制尚不清楚，对其进行系统深入地研究有望为药物研发、疾病诊断和治疗提供重要的参考。本项目以力刺激为加载方式，探究了TNT介导的肌细胞间力电信号传递及机制。TNT介导的肌细胞间电耦联强度随TNT长度的增加而减弱。研究还发现Ca2+与间隙连接蛋白（Cx43）均参与了TNT介导力刺激诱导产生的肌细胞间电耦联，力刺激细胞后肌细胞外Ca2+通过细胞膜上的力敏感离子通道和T-型钙通道进入细胞。此外，当力刺激诱导产生的电信号传递至TNT连接肌细胞可引起其牵引力和细胞铺展面积发生改变。其次，本项目探讨了电刺激肌细胞通过TNT介导的电耦联传递机制。研究发现电刺激肌细胞时，细胞外Ca2+通过细胞膜上的T-型钙通道进入细胞，从而影响细胞内Ca2+浓度，进而引起TNT连接细胞的牵引力发生改变。这些研究将为认识TNT介导的力、电信号传递机制提供实验依据。