Geldanamycin抗癌前药的设计、合成及其药效研究

化疗是目前最常用的癌症治疗方法之一。然而，化疗常受到药物剂量和毒性的双重限制，必须利用精确的给药剂量来平衡药物的毒性和治疗性。因此，能够增加药效和降低毒性的前药设计与合成在癌症的化疗应用中具有潜在价值。格尔德霉素（Geldanamycin， GA）已被临床前研究证明是一种潜在的抗癌药物，但由于其毒性太大，水溶性太差，使得临床应用受到很大限制。我们拟在GA的适当部位进行糖基化修饰，期望既能降低GA本身的化学毒性，又能增加GA的水溶性和体内的可利用性。我们在预研究中所设计合成的一个格尔德霉素－糖复合物，在体外活性测试中已表现出降低格尔德霉素毒性的特性，在此基础上，更多的类似物将被合成和活性筛选。我们同时还将制备特异酶－抗体复合物，定点释放高毒的GA。然后在体内利用抗体导向酶前药治疗（ADEPT）方法定点活化无活性的前药，释放出原药，杀死肿瘤细胞，可大大提高药效和降低毒性。