Hyper-IL-15通过增强肿瘤抗原特异的CD8+T细胞的功能杀伤肝癌细胞
结题报告
批准号:
81502468
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
16.5 万元
负责人:
杜雪相
依托单位:
学科分类:
H1806.肿瘤免疫
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
高全立、徐本玲、韩露、刘明月、李思睿、丛艳妮、张青、张放
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中文摘要
肝癌属于高发生率和高死亡率的恶性肿瘤,免疫治疗带来新的希望。CD8+T细胞是主要的抗肿瘤免疫细胞,如何增强其功能是肝癌免疫治疗的关键。白细胞介素-15(IL-15)可以有效促进CD8+T细胞的扩增和功能,而IL-15与受体IL-15Rα形成融合蛋白hyperIL-15后可显著增强其功能。我们前期动物实验表明hyper IL-15能够打破肿瘤免疫耐受,优先激活和扩增肿瘤抗原特异性CD8+T细胞,有效抑制肝癌。我们正在构建和纯化人hyperIL-15融合蛋白,计划取得肝癌临床标本分离外周血单个核细胞(PBMC)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),在体外培养过程中分别加入hyperIL-15、IL-15及hIgG蛋白,比较三组细胞组成比例、数量和功能(细胞因子分泌,对自体原代肝癌细胞系杀伤等)的区别,希望hyperIL-15能够大量增加CD8+T细胞的数量和功能,更好的治疗肝癌。
英文摘要
Liver cancer is a high incidence and high mortality of cancer, immunotheraphy brings new hope. CD8+ T cells are the main effector cells of anti-tumor immunity.Thus,how to enhance their effector function will be the key for the treatment of liver cancer. Interleukin-15 (IL-15) promotes the proliferation and effector functions of CD8+T cells The function of IL-15 can be dramatically increased by attaching this cytokine to its soluble receptor IL-15Ra(sIL-15Ra)as a fusion protein which was recognized as an IL-15 superagonist(hyper-IL-15). Previous animal experiments showed that murine hyper IL-15 can break the immune tolerance, prior to activate and amplify tumor specific CD8 +T cells, effectively restrain the cancer liver. We are constructing and purificating humanized hyperIL-15 fusion protein, and plan to get liver cancer clinical specimens to isolate peripheral blood mononuclear cell (PBMC),tumor infiltrating lymphocytes (TIL), we will add hyperIL-15, IL-15 and hIgG protein in the process of in vitro culture, then detect the proportion , the number and function (secretion of cytokines, killing of autologous liver cancer cell line, etc.) of culture group in three groups, prospect that hyperIL - 15 can increase the number and function of CD8 + T cells to treat the liver cancer better.
肝癌属于高发生率和高死亡率的恶性肿瘤,免疫治疗带来新的希望。IL-15与受体IL-15Rα形成融合蛋白hyperIL-15后可显著增强CD8+T细胞的扩增和功其功能。我们成功构建和纯化人hyperIL-15融合蛋白(S-15)。从肝癌组织中分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),在体外培养过程中加入S-15,Akt和S-15/Akt,比较各组细胞组成比例、数量和功能(细胞因子分泌,对自体原代肝癌细胞系杀伤等)的差别。结果显示:各个组间TIL的扩增数量无明显差异。IL-2/S-15 和IL-2/S-15/Akti组CD8+T细胞的数量均明显高于IL-2组;IL-2/S-15,IL-2/Akti 和IL-2/S-15/Akti组CD4+T细胞的数量均明显低于IL-2组。IL-2/Akti ,IL-2/S-15 和IL-2/S-15/Akti组CD8+T细胞和CD4+ T细胞上CD45RA-CCR7+的比例明显高于IL-2组,IL-2/S-15/Akti组CD8+T细胞和CD4+ T细胞上CD45RA-CCR7+的比例明显高于IL-2/Akti 和IL-2/S-15组。IL-2/S-15/Akti组CD8+T细胞和CD4+ T细胞上PD-1+Tim-3+的比例明显低于IL-2/Akti ,IL-2/S-15组和IL-2组。IL-2/S-15/Akti组Treg占CD3+T细胞的比例明显低于IL-2/Akti ,IL-2/S-15组和IL-2组。IL-2/S-15/Akti组在自体肿瘤细胞刺激下产生分泌IFN-γ细胞的比例明显高于IL-2/Akti ,IL-2/S-15组和IL-2组。我们的结果提示S-15能够大量增加CD8+T细胞的数量和功能,S-15联合Akt抑制剂能够促进CD45RA-CCR7+的肿瘤浸润淋巴细胞的扩增,增强其细胞毒性同时下调PD-1+Tim-3+和Treg的比例,而不影响TIL的体外扩增。我们的结果提示IL-2/S-15/Akti扩增的TIL为肝癌患者的细胞治疗提供了一种可行的来源。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1186/s12935-017-0489-4
发表时间:2017
期刊:Cancer cell international
影响因子:5.8
作者:Yuan L;Xu B;Yuan P;Zhou J;Qin P;Han L;Chen G;Wang Z;Run Z;Zhao P;Gao Q
通讯作者:Gao Q
DOI:--
发表时间:--
期刊:中国肿瘤生物治疗杂志
影响因子:--
作者:王阿香;李铁鹏;张放;王瑶;杜雪相;高全立
通讯作者:高全立
DOI:--
发表时间:2018
期刊:中华实用诊断与治疗杂志
影响因子:--
作者:徐本玲;周进学;袁龙;高全立;李铁鹏;付晓敏;陈广玉;杜雪相
通讯作者:杜雪相
DOI:10.2217/imt-2018-0125
发表时间:2018-10
期刊:Immunotherapy
影响因子:2.8
作者:Lingdi Zhao;Lu Han;Yong Zhang;Tiepeng Li;Yonghao Yang;Wei Li;Yiman Shang;Hongwei Lin;Q. Gao-Q.-G
通讯作者:Lingdi Zhao;Lu Han;Yong Zhang;Tiepeng Li;Yonghao Yang;Wei Li;Yiman Shang;Hongwei Lin;Q. Gao-Q.-G
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