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miR-5000-3p双靶向调控Myc和NF1在结肠癌SP细胞多药耐药性中的作用及其分子标志物的价值
结题报告
批准号:
81772268
项目类别:
面上项目
资助金额:
56.0 万元
负责人:
夏忠胜
依托单位:
学科分类:
H2605.分子生物学检验
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
钟娃、黄凤婷、王林、杨斌、劳伟思、黎洁瑶、许稷豪、冯锦霞、陈文颖
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中文摘要
多药耐药性的产生是结肠癌患者预后差的重要原因,寻找新的结肠癌多药耐药性标志物成为亟待解决的问题。课题组前期研究显示结肠癌SP细胞较非SP细胞更具化疗抵抗性,并发现miR-5000-3p在多种结肠癌SP细胞中表达增加,结合初步功能实验和生物信息学预测结果,我们提出miR-5000-3p可能通过靶向调控Myc和NF1的表达诱导结肠癌SP细胞多药耐药性的科学假设。课题组拟采用基因转染技术,在体外细胞水平及体内裸鼠移植瘤模型观察miR-5000-3p过表达或表达抑制后对结肠癌SP细胞耐药性的影响;通过荧光素酶报告系统及观察miR-5000-3p过表达或表达抑制后Myc和NF1表达的变化,探究miR-5000-3p的作用机制;检测结肠癌患者中miR-5000-3p的表达水平,分析其与临床病理及化疗耐药的相关性,为miR-5000-3p成为临床预测结肠癌耐药的分子标志物及靶向治疗提供理论和实验依据。
英文摘要
Multidrug resiatance (MDR) is the main cause of poor prognosis for patient with colon cancer. Searching for new markers of MDR of colon cancer has become an urgent problem. In the previous study, our research group demonstrated that side population of colon cancer cell was more resistant to antitumor drugs than non-side population of colon cancer cells. And we found that miR-5000-3p was increased in side population of varieties of colon cancer cell lines. Based on the primary functional test results and the predictive results from bioinformatics, we hypothesize that miR-5000-3p may induce MDR of side population of colon cancer cells by targeting to Myc and NF1. In this study, gene transfection was employed to observe the influence of miR-5000-3p gain-of-function or loss-of-function on MDR of side population of colon cancer cells in vitro and in vivo nude mice xenografts model. In addition to observation on the changes of expression of Myc and NF1 after miR-5000-3p gain-of-function or loss-of-function, luciferase reporter system was employed to explore the mechanism of miR-5000-3p. miR-5000-3p expression was measured in patient with colon cancer. The relationship of miR-5000-3p and clinicopathologic characteristics as well as MDR was investigated. This study will promote miR-5000-3p to become molecular marker for prediction of MDR of colon cancer and provide theoretical and experimental basis for target therapy.
结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤,多药耐药性的产生是结直肠癌患者预后差的重要原因,寻找新的治疗靶点成为亟待解决的问题。近年的研究表明microRNA在肿瘤的发生发展及多药耐药性中起着重要的作用。本项目的主要目的旨在探索结直肠癌的新的治疗靶点,确立miR-5000-3p这一靶点是否导致结直肠癌的多药耐药,并探讨其对结直肠癌多药耐药性的调节机制。本项目的主要研究内容包括:结直肠癌患者肿瘤组织与正常组织miR-5000-3P、Dipeptidyl peptidase 3(DPP3)表达的比较,miR-5000-3p在结直肠癌多药耐药性中的作用及DPP3在结直肠癌发生发展中的作用的确定,体外及体内实验观察miR-5000-3p 对结肠癌细胞多药耐药性的影响及DPP3对结直肠癌细胞增殖、细胞迁移及细胞凋亡的影响, miR-5000-3p 及DPP3的作用机制的探讨。结果显示:在结直肠癌患者肿瘤组织中miR-5000-3p的表达上调,ubiquitin-specific peptidase 49 (USP49)的表达下调。在体外及体内实验中显示,与正常细胞系相比,结直肠癌或奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞中miR-5000-3p的表达上调。分子机制分析揭示miR-5000-3p与USP49启动子结合减少USP49的表达,进而通过PI3K/AKT信号通路导致结直肠癌细胞对奥沙利铂耐药;在结直肠癌患者肿瘤组织中DPP3的表达上调,DPP3能通过与CDK1的相互作用促进结直肠癌的发生发展,本项目为miR-5000-3p及DPP3成为临床预测结肠癌耐药的分子标志物及靶向治疗提供理论和实验依据。
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DPP3/CDK1 contributes to the progression of colorectal cancer through regulating cell proliferation, cell apoptosis, and cell migration.
DPP3/CDK1 通过调节细胞增殖、细胞凋亡和细胞迁移促进结直肠癌的进展
DOI:10.1038/s41419-021-03796-4
发表时间:2021-05-22
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Tong Y;Huang Y;Zhang Y;Zeng X;Yan M;Xia Z;Lai D
通讯作者:Lai D
miR-5000-3p confers oxaliplatin resistance by targeting ubiquitin-specific peptidase 49 in colorectal cancer.
miR-5000-3p 通过靶向泛素特异性肽酶 49 赋予结直肠癌奥沙利铂耐药性
DOI:10.1038/s41420-021-00494-0
发表时间:2021-06-01
期刊:Cell death discovery
影响因子:7
作者:Zhuang YY;Zhong W;Xia ZS;Lin SZ;Chan MC;Jiang K;Li WF;Xu XY
通讯作者:Xu XY
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