REJ-C1G3诱导Brd4降解的机制及其抗肿瘤活性研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672955
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    薛玉花
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Accumulating studies have revealed the critical roles of Brd4 in cancer development. It is a novel and promising drug target for cancer therapy. However, Brd4 inhibitors show no specificity and selectivity for individual BET family members. Our Preliminary data suggested REJ-C1G3, a natural product purified from roots of polygonum cuspidatum, specifically cause Brd4 degradation in between BET family members; a specific ubiquitin-proteasome pathway may be activated by REJ-C1G3 to cause Brd4 degradation. In this proposal, we plan to further identify the specificity of REJ-C1G3 induced Brd4 degradation in genome wide, elucidate the molecular mechanism of polyubiquitinated Brd4 degradation caused by REJ-C1G3, explore the anti-tumor function of REJ-C1G3 by targeting Brd4. This project will facilitate the drug design and development by targeting Brd4, provide a new direction and theoretical foundation for accurate anti-tumor treatment.
研究表明，Brd4与人类肿瘤的发生密切相关，是肿瘤药物开发的新型靶点。目前已有的Brd4抑制剂存在特异性不足，对其家族成员的选择性不高等问题。我们前期研究结果显示： 中药虎杖活性提取物REJ-C1G3可特异性的诱导Brd4的降解，而不能诱导其家族同源物Brd2、Brd3、BrdT的降解；且该降解可能是通过诱导Brd4的多聚泛素化蛋白水解途径发生的。本项目拟在前期研究基础上，进一步甄别REJ-C1G3诱导Brd4降解的特异性，阐明REJ-C1G3对Brd4的多聚泛素化诱导及其机制，探讨REJ-C1G3靶向Brd4的抗肿瘤活性作用。本项目的开展将有助于Brd4靶向药物的开发和设计，为肿瘤的精准靶向治疗提供新的方向和理论基础。

结项摘要

研究表明，Brd4与人类肿瘤的发生密切相关，是肿瘤药物开发的新型靶点。区别于目前开发的BETi，本项目所研究的化合物REJ-C1G3靶向Brd4的脯氨酸富集序列，通过相位分离机制发挥抑制Brd4的作用。研究发现REJ-C1G3可直接与Brd4结合，形成SDS不溶解的状态。通过进一步构建Brd4的各种截短体，我们发现REJ-C1G3通过脯氨酸富集序列发挥作用，而脯氨酸富集序列位于Brd4IDR，驱动Brd4相位分离形成，因此通过体内、体外相关相位分离实验，发现脯氨酸富集序列并不影响Brd4相位分离的形成，但REJ-C1G3可通过脯氨酸富集序列使Brd4相位分离转化为SDS不溶解的蛋白聚合，且有效抑制Brd4在癌基因超级增强子处的富集，降低其驱动基因转录。因此干扰相位分离可作为抑制Brd4活性的一种有效策略。本项目为靶向Brd4的药物提供了潜在的化合物，为肿瘤的精准靶向治疗提供新的方向和理论基础。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Onion Epithelial Membrane Scaffolds Transfer Corneal Epithelial Layers in Reconstruction Surgery
洋葱上皮膜支架在重建手术中转移角膜上皮层
  • DOI：
    10.1002/adhm.202000469
  • 发表时间：
    2020-06
  • 期刊：
    Advanced Healthcare Materials
  • 影响因子：
    10
  • 作者：
    Guoliang Wang;Pei Chen;Yanzi Wang;Yixin Wang;Peter S. Reinach;Yuhua Xue;Zuguo Liu;Cheng Li
  • 通讯作者：
    Cheng Li
A chalcone derivative reactivates latent HIV-1 transcription through activating P-TEFb and promoting Tat-SEC interaction on viral promoter.
查尔酮衍生物通过激活 P-TEFb 并促进病毒启动子上的 Tat-SEC 相互作用来重新激活潜在的 HIV-1 转录
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-10728-w
  • 发表时间：
    2017-09-06
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wu J;Ao MT;Shao R;Wang HR;Yu D;Fang MJ;Gao X;Wu Z;Zhou Q;Xue YH
  • 通讯作者：
    Xue YH
Structural and functional insight into the effect of AFF4 dimerization on activation of HIV-1 proviral transcription
从结构和功能角度深入了解 AFF4 二聚化对 HIV-1 前病毒转录激活的影响
  • DOI：
    10.1038/s41421-020-0142-6
  • 发表时间：
    2020-02-18
  • 期刊：
    CELL DISCOVERY
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Tang, Dan;Chen, Chunjing;Qi, Shiqian
  • 通讯作者：
    Qi, Shiqian
ELL-associated factors EAF1/2 negatively regulate HIV-1 transcription through inhibition of Super Elongation Complex formation
ELL 相关因子 EAF1/2 通过抑制超级伸长复合物形成负向调节 HIV-1 转录
  • DOI：
    10.1016/j.bbagrm.2020.194508
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE REGULATORY MECHANISMS
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Liu, Rongdiao;Chen, Chunjing;Xue, Yuhua
  • 通讯作者：
    Xue, Yuhua
Protective Effects Oncorneal Endothelium During Intracameral Irrigation Using N-(2)-l-alanyl-l-Glutamine
使用 N-(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺进行前房内冲洗时对角膜内皮的保护作用
  • DOI：
    10.3389/fphar.2020.00369
  • 发表时间：
    2020-03-27
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Jin, Mengyi;Wang, Yanzi;Li, Cheng
  • 通讯作者：
    Li, Cheng

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其他文献

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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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