应用抗TNF-α调控基因敲除小鼠Mdr和Mrp2防治肠外营养肝损害的实验研究

肠外营养（PN）可导致胆汁淤积等肝损害，至今病因未明。我们在前期实验中发现，PN所致肝损害和血清内毒素水平升高相关，但具体分子机制不明。研究显示，多药耐药相关蛋白(MRP)和多药耐药基因（Mdr）编码的P-糖蛋白是重要的肝细胞膜转运蛋白, 其表达改变与胆汁淤积密切相关，而TNF-α等炎性因子可调控Mrp2 、Mdr1和Mdr2的mRNA表达。本研究拟应用野生型和TNF受体敲除（TNFR-/-）小鼠建立PN相关肝损害模型，比较肠外营养对小鼠肝损害程度、TNF-α水平、胆汁流、胆汁酸组成的影响，检测肝脏TNF-α、Mrp2 、Mdr1和Mdr2的mRNA与蛋白表达，探讨TNF-α是否通过调控Mdr和/或Mrp2进而导致肝脏胆汁淤积；并通过抗TNF-α单克隆抗体干预实验，研究其能否通过调控上述基因表达防止PN相关肝损害，进一步阐明PN相关肝损害的机制，并为该并发症的防治提供可能的分子靶点。