mTORC1 Couples Nucleotide Synthesis to Nucleotide Demand Resulting in a Targetable Metabolic Vulnerability.
mTORC1 Couples Nucleotide Synthesis to Nucleotide Demand Resulting in a Targetable Metabolic Vulnerability.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2017.09.013
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发表时间：
2017-11-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Manning BD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Valvezan AJ;Turner M;Belaid A;Lam HC;Miller SK;McNamara MC;Baglini C;Housden BE;Perrimon N;Kwiatkowski DJ;Asara JM;Henske EP;Manning BD
雷帕霉素复合物1 （mTORC1）的机制靶点通过平行诱导关键的合成代谢过程（包括蛋白质、脂质和核苷酸合成）来支持增殖。我们假设这些过程耦合在mTORC1激活的细胞中维持合成代谢平衡，这是人类癌症中常见的事件。结节性硬化症复合体（TSC）肿瘤抑制因子的缺失导致mTORC1的激活和肿瘤综合征TSC的发展。我们发现鸟苷酸核苷酸合成的药理学抑制剂对tsc缺陷细胞具有选择性有害作用，包括在小鼠肿瘤模型中。这种效应源于mtorc1驱动的核糖体RNA合成引起的复制应激和DNA损伤，这使得核苷酸池受到限制。这些发现揭示了由合成代谢失衡引发的mTORC1下游代谢脆弱性。mTORC1驱动合成代谢肿瘤代谢，包括核糖体生物发生和核苷酸合成。Valvezan等人的研究表明，在维持mTORC1活性的同时阻断鸟嘌呤核苷酸的合成会耗尽核苷酸库，从而在mTORC1驱动的肿瘤模型中引起DNA复制应激和细胞凋亡。
The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) supports proliferation through parallel induction of key anabolic processes, including protein, lipid, and nucleotide synthesis. We hypothesized that these processes are coupled to maintain anabolic balance in cells with mTORC1 activation, a common event in human cancers. Loss of the tuberous sclerosis complex (TSC) tumor suppressors results in activation of mTORC1 and development of the tumor syndrome TSC. We find that pharmacological inhibitors of guanylate nucleotide synthesis have selective deleterious effects on TSC-deficient cells, including in mouse tumor models. This effect stems from replication stress and DNA damage caused by mTORC1-driven ribosomal RNA synthesis, which renders nucleotide pools limiting. These findings reveal a metabolic vulnerability downstream of mTORC1 triggered by anabolic imbalance. mTORC1 drives anabolic tumor metabolism, including ribosome biogenesis and nucleotide synthesis. Valvezan et al. show that blocking synthesis of guanine nucleotides while sustaining mTORC1 activity depletes nucleotide pools, causing DNA replication stress and apoptosis in mTORC1-driven tumor models.
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影响因子：
--
作者：
Barfeld SJ;Fazli L;Persson M;Marjavaara L;Urbanucci A;Kaukoniemi KM;Rennie PS;Ceder Y;Chabes A;Visakorpi T;Mills IG
通讯作者：
Mills IG
DOI：
10.1111/j.1349-7006.1990.tb02546.x
发表时间：
1990-03
期刊：
Japanese journal of cancer research : Gann
影响因子：
--
作者：
Chen DY;Kikuchi H;Asamura M;Gamoh M;Wakui A
通讯作者：
Wakui A
影响因子：
81.5
作者：
Henske, Elizabeth P.;Jozwiak, Sergiusz;Thiele, Elizabeth A.
通讯作者：
Thiele, Elizabeth A.
影响因子：
2.8
作者：
He, Yujun;Mou, Zhirong;Wu, Yuzhang
通讯作者：
Wu, Yuzhang
影响因子：
18.4
作者：
Ilagan, Erika;Manning, Brendan D.
通讯作者：
Manning, Brendan D.