A p53 drug response signature identifies prognostic genes in high-risk neuroblastoma.
A p53 drug response signature identifies prognostic genes in high-risk neuroblastoma.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0079843
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Shohet JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barbieri E;De Preter K;Capasso M;Johansson P;Man TK;Chen Z;Stowers P;Tonini GP;Speleman F;Shohet JM
化疗主要通过激活 p53 介导的转录来诱导细胞凋亡和肿瘤消退。神经母细胞瘤是一种 p53 野生型恶性肿瘤，p53 信号传导的抑制在其发病机制中起着重要作用。最近开发的 MDM2-p53 相互作用的小分子抑制剂能够克服这种抑制，并在具有完整 p53 下游信号传导的恶性肿瘤中有效激活 p53 依赖性细胞凋亡。我们使用小分子 MDM2 抑制剂 Nutlin-3a 来确定神经母细胞瘤细胞中的 p53 药物反应特征。除了 p53 介导的细胞凋亡特征之外，GSEA 和通路分析还发现了一组 p53 抑制基因，这些基因在多个临床队列中总体结果最差的神经母细胞瘤患者中相互过度表达。多因素回归分析确定了四个基因（CHAF1A、RRM2、MCM3 和 MCM6）的子集，这些基因的表达共同有力地预测了总体生存率和无事件生存率 (p<0.0001)。然后通过定量 PCR 在大型独立临床队列中验证这四个基因的表达。我们的研究结果进一步支持了这样的概念：癌基因驱动的转录网络反对 p53 激活，对于高危神经母细胞瘤的攻击行为和治疗反应不佳至关重要。
Chemotherapy induces apoptosis and tumor regression primarily through activation of p53-mediated transcription. Neuroblastoma is a p53 wild type malignancy at diagnosis and repression of p53 signaling plays an important role in its pathogenesis. Recently developed small molecule inhibitors of the MDM2-p53 interaction are able to overcome this repression and potently activate p53 dependent apoptosis in malignancies with intact p53 downstream signaling. We used the small molecule MDM2 inhibitor, Nutlin-3a, to determine the p53 drug response signature in neuroblastoma cells. In addition to p53 mediated apoptotic signatures, GSEA and pathway analysis identified a set of p53-repressed genes that were reciprocally over-expressed in neuroblastoma patients with the worst overall outcome in multiple clinical cohorts. Multifactorial regression analysis identified a subset of four genes (CHAF1A, RRM2, MCM3, and MCM6) whose expression together strongly predicted overall and event-free survival (p<0.0001). The expression of these four genes was then validated by quantitative PCR in a large independent clinical cohort. Our findings further support the concept that oncogene-driven transcriptional networks opposing p53 activation are essential for the aggressive behavior and poor response to therapy of high-risk neuroblastoma.
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影响因子：
4.5
作者：
Houlard, Martin;Berlivet, Soizik;Probst, Aline V.;Quivy, Jean-Pierre;Hery, Patrick;Almouzni, Genevieve;Gerard, Matthieu
通讯作者：
Gerard, Matthieu
DOI：
10.1073/pnas.1635158100
发表时间：
2003-10-14
影响因子：
11.1
作者：
Hoek, M;Stillman, B
通讯作者：
Stillman, B
影响因子：
14.9
作者：
Koeppel M;van Heeringen SJ;Kramer D;Smeenk L;Janssen-Megens E;Hartmann M;Stunnenberg HG;Lohrum M
通讯作者：
Lohrum M
RTPRIMERDB：实时PCR引物和探针的门户。
影响因子：
14.9
作者：
Lefever S;Vandesompele J;Speleman F;Pattyn F
通讯作者：
Pattyn F
影响因子：
3.7
作者：
Bhutia YD;Hung SW;Krentz M;Patel D;Lovin D;Manoharan R;Thomson JM;Govindarajan R
通讯作者：
Govindarajan R