Vanilloid-dependent TRPV1 opening trajectory from cryoEM ensemble analysis.
Vanilloid-dependent TRPV1 opening trajectory from cryoEM ensemble analysis.
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依赖香草素的TRPV1从冷冻集合分析中开放轨迹。
DOI：
10.1038/s41467-022-30602-2
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发表时间：
2022-05-24
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
单粒子cryo-EM通常在单个数据集内产生多个蛋白质构象，但是通过实验推断这些构象在构象轨迹内的时间关系并不是微不足道的。在这里，我们使用热滴定方法和冷冻EM，试图获得时间分辨率的香草素受体TRPV 1与树脂毒素（RTx）绑定的构象轨迹。根据我们的冷冻EM系综分析，RTx与TRPV 1的结合似乎首先诱导细胞内大门打开，然后是选择性过滤器扩张，然后是孔环重排以达到最终的开放状态。这种明显的构象波可能是由TRPV 1在许多亚结构域上的一致的、逐步的、加性的结构变化引起的。对RTx介导的TRPV 1的远程变构的更深入了解可以帮助进一步发挥RTx的治疗潜力，RTx是一种有前途的缓解晚期癌症或膝关节炎相关疼痛的候选药物。Cryo-EM通常在单个数据集中产生多种蛋白质构象。Do Hoon Kwon等人使用热滴定方法和冷冻电镜阐明了与树脂毒素（RTx）结合的TRPV 1的构象轨迹。
Single particle cryo-EM often yields multiple protein conformations within a single dataset, but experimentally deducing the temporal relationship of these conformers within a conformational trajectory is not trivial. Here, we use thermal titration methods and cryo-EM in an attempt to obtain temporal resolution of the conformational trajectory of the vanilloid receptor TRPV1 with resiniferatoxin (RTx) bound. Based on our cryo-EM ensemble analysis, RTx binding to TRPV1 appears to induce intracellular gate opening first, followed by selectivity filter dilation, then pore loop rearrangement to reach the final open state. This apparent conformational wave likely arises from the concerted, stepwise, additive structural changes of TRPV1 over many subdomains. Greater understanding of the RTx-mediated long-range allostery of TRPV1 could help further the therapeutic potential of RTx, which is a promising drug candidate for pain relief associated with advanced cancer or knee arthritis. Cryo-EM often yields multiple protein conformations within a single dataset. Using the thermal titration methods and cryo-EM, Do Hoon Kwon et al. elucidate the conformational trajectory of the TRPV1 with resiniferatoxin (RTx) bound.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
7.7
作者：
Jara-Oseguera, Andres;Bae, Chanhyung;Swartz, Kenton J.
通讯作者：
Swartz, Kenton J.