A bifunctional allosteric site in the dimer interface of procaspase-3.
A bifunctional allosteric site in the dimer interface of procaspase-3.
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DOI：
10.1016/j.bpc.2011.05.013
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发表时间：
2011-11
影响因子：
3.8
通讯作者：
Clark AC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schipper JL;MacKenzie SH;Sharma A;Clark AC
Caspase-3的二聚体界面包含一个双功能变构位点，酶可以在其中被激活或失活，这取决于蛋白质的上下文。在成熟的caspase-3中，变构抑制剂与界面的结合导致活性位点环从有序到无序的转变。相反，在proaspase-3中，变构激活剂与界面的结合导致活性部位从无序到有序的转变。我们利用变构位点鉴定了原天冬氨酸酶的一个小分子激活剂，并研究了它与蛋白酶的结合。这些数据表明，一个有效的激活剂必须通过从界面上驱逐亚基间连接子来稳定酶原的活性构象，并且它必须与变构位点中的活性位点残基相互作用。满足这两个要求的小分子激活剂应该为候选药物提供支架，作为直接促进癌细胞中前天冬氨酸酶-3激活的治疗策略。
The dimer interface of caspase-3 contains a bifunctional allosteric site in which the enzyme can be activated or inactivated, depending on the context of the protein. In the mature caspase-3, the binding of allosteric inhibitors to the interface results in an order-to-disorder transition in the active site loops. In procaspase-3, by contrast, the binding of allosteric activators to the interface results in a disorder-to-order transition in the active site. We have utilized the allosteric site to identify a small molecule activator of procaspase and to characterize it's binding to the protease. The data suggest that an efficient activator must stabilize the active conformer of the zymogen by expelling the intersubunit linker from the interface, and it must interact with active site residues found in the allosteric site. Small molecule activators that fulfill the two requirements should provide scaffolds for drug candidates as a therapeutic strategy for directly promoting procaspase-3 activation in cancer cells.
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影响因子：
4.8
作者：
Oberst, Andrew;Pop, Cristina;Green, Douglas R.
通讯作者：
Green, Douglas R.
DOI：
10.1073/pnas.0404781101
发表时间：
2004-08-24
影响因子：
11.1
作者：
Hardy, JA;Lam, J;Wells, JA
通讯作者：
Wells, JA
影响因子：
5.6
作者：
Graves, Alan P.;Shivakumar, Devleena M.;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
影响因子：
29.4
作者：
Gellad, Ziad F.;Provenzale, Dawn
通讯作者：
Provenzale, Dawn
影响因子：
7.5
作者：
Meng, Xue Wei;Lee, Sun-Hee;Kaufmann, Scott H.
通讯作者：
Kaufmann, Scott H.